1928年3月，石友三和参谋长李秉璇发生矛盾，石友三担心他向冯玉祥告发自己的劣行，让亲信将李秉璇活埋。冯玉祥询问李秉璇下落，石友三诈称李秉璇辞职后不知所踪。 同年秋，石部驻防河南南阳地区。国民政府的编遣会议结束后，石部缩编为陆军第二十四师，石友三任师长，副师长是秦建斌，参谋长是唐邦植，辖三个步兵旅（旅长过之庄、许长林、李殿林）、一个炮兵团（团长毛龙江）、一个轻迫击炮团（团长王致义）、一个重迫击炮团（团长王茂青）、一个工兵营（营长孙雨成）、一个手枪营（营长陈治邦），这个师兵员有两万多人。 蒋介石操纵的编遣会议，对冯部西北军兵员保留过少，冯玉祥大为不满，因此托故离开南京，蒋、冯关系遂趋破裂。蒋介石在击败桂系李宗仁、白崇禧，控制武汉后，冯玉祥看到蒋的矛头即将对准西北军，于是决定先发制人，动员讨蒋，但又怕阎锡山抄其后路，因此，冯玉祥将西北军在河南、山东的军队撤到陕西和河南西部，摆出欲发先收的形势，借以迫使阎锡山一道反蒋，此时，石友三升任第三路总指挥。 当冯玉祥就动员讨蒋和先行后撤之事在陕西华阴召开会议时，韩复榘在会议上因对后撤表示异议，受到冯玉祥的申斥。 韩复榘早已和南京方面秘密联系，接受过大笔金钱，他在会后回到河南陕州时，诱胁西北军第二十师违命向东开动，叛冯投蒋，并于1929年5月22日到达洛阳时发出叛冯投蒋的“养电”，石友三、马鸿逵以及他们的旅长一级的军官都被列名在通电上。 石友三见到通电后，当即与韩复榘一致行动。蒋介石大喜过望，当即委任石友三为第十三路军总指挥。韩复榘发出“养电”之时，石部已奉冯玉祥命由南阳向西开拔，石友三当即发出紧急命令说：“武汉发生重大变化，部队星夜集中南阳待命。”并派参谋长唐邦植乘汽车将先行部队旅团长接回南阳开会，在会上宣布了他的叛冯投蒋意图，门外布置着手枪队。 石友三好杀成性，有“石阎王”之称，旅、团长在威胁之下，只得唯唯听命。与此同时，石又派人分赴南阳附近各县榨取了一批军饷。 石部齐集南阳休息三天后，6月1日从南阳向许昌开拔，石友三派其参谋处长柳建夫带兵一部到禹县迎接韩复榘来许昌会商尔后行动。部队到达许昌后，石友三首先撤换了三个亲冯的旅长和五个团长。 不久蒋介石派钱大钧到许昌劳军，带来500万元犒赏和大批委任状。在欢迎钱大钧的宴会上（团长以上军官都参加了宴会），石友三卑躬屈膝，极尽谄媚；在请钱大钧阅兵时，又当众把冯玉祥大骂一通，宣布了冯玉祥十大罪状。西北军的团长以上的军官多系冯玉祥亲自选拔，与冯都有一定感情，多数人对石友三的卑躬屈膝和大骂冯玉祥的行径都感到可耻与气愤。 石友三的投蒋不是偶然的，因为蒋介石对他的收买早就开始了。二次北伐期间，石友三参加鱼台之战，在收复济宁之后，蒋介石曾以总司令名义传令嘉奖并赏洋7万元；在石友三秘密派其秘书长刘郁周晋见谢赏时，蒋介石又私赠石友三10万元。这是蒋介石对石友三的第一次收买。 蒋介石对付桂系时，蒋和桂系都派代表拉冯玉祥以为己助。冯玉祥令韩复榘部进驻信阳、武胜关一带，石友三进驻襄阳一带，观望战事。不料武汉之战，因桂军的李明瑞倒戈投蒋，桂系迅速失败。冯玉祥这时电令韩、石两部向武汉进军。韩复榘的先头部队进到孝感时，蒋介石一面致电冯玉祥表示谢意，并以武汉之战已经结束为辞，阻其进军；一面派人携带大批款项到孝感、襄樊两地劳军，实行收买。 这次石友三部得到劳军费50万元，蒋介石并邀请石友三到武汉见面。石友三虽然怕冯玉祥知道后不妙，没有敢亲自前往，但还是派了他的亲信副官李志明密赴汉口见蒋。蒋介石又暗地送给石友三私人50万元。这是蒋介石对石友三的第二次收买。 1929年秋，石友三部由许昌移防亳州，并被委任为安徽省主席。10月下旬，石友三率部进驻安徽蚌埠一带，尚未正式接任省主席职务，蒋又命石抽调军队南下援粤（时李宗仁、陈济棠等在广州发动反蒋）。 石友三久欲得一地盘，现在刚刚得偿夙愿，岂能甘心舍弃？他便以退为进，电请蒋准其全军南下。谁知蒋介石竟复电照准，并以广东省主席相许。这使石友三进退两难，大伤脑筋。恰巧此时唐生智派其顾问袁华选前来拉石友三共同反蒋，广东方面也派邓粹英向石友三游说反蒋。 邓粹英对石友三说：“蒋很可能利用你军全在船上的机会，中途各个消灭。”原来蒋介石对石部南下路线及运兵办法的指示是，要石部由浦口分乘木船先到上海，然后乘海船再往广东。木船每只载人很少，距离会拉得很长，遇事很难互相照应。因此，石友三深以邓芝园之说为然，就于1929年12月9日在浦口车站召开紧急军事会议，决定与蒋决裂，先将蒋的代表卢佐扣住，然后以大炮数十门排列浦口江岸向南京突然轰击，并派便衣队偷进南京城。 蒋介石没料到石友三会来这一手，事前没有任何防备，各部院纷纷迁逃，乱成一团。蒋不得不抽调周围兵力卫戍南京，蒋收买军阀的手腕向来高明，不料这次却着了石友三的道，也算是自食其果了。
