贞观十五年（641年）十一月，北方的薛延陀酋长夷南打听到唐太宗李世民要东封泰山，认为有机可乘，命其子大度设为统帅，发同罗、仆骨等部落二十万大军，渡漠南下，屯兵白道川（内蒙古呼和浩特西北），占据善阳（今山西朔县北），向已经臣服唐朝的突厥发动进攻。突厥可汗俟利必无力抵抗，只好带领部众南下进入长城，驻防朔州（今山西朔县），派人向唐朝报急求援。十一月十六日，李世民任命大将李勣为朔州道行军总管，薛万彻为副总管，率领六万唐军、一千二百精骑征讨薛延陀。十二月十七日，唐军与薛延陀军遭遇，唐军失利，薛万彻亲率数百骑兵为先锋，迂回突袭敌军后方，俘获敌方许多看马人和马匹，敌军军心大乱。唐军大举进攻，斩敌三千、俘敌五万，获马一万五千匹，薛延陀被击败。薛万彻在这次战争中立功，唐太宗封其子为县侯。贞观十九年（645年）秋，薛延陀又多次发兵进犯。十二月二十五日，李世民命右卫大将军、代州（今山西代县）都督薛万彻等，率十州兵马守胜州（今治榆林，今内蒙古准格尔旗十二连城）；大将李道宗率九州兵马守朔州；胜州都督宋君明等率五州兵马守灵州，薛延陀见唐军有备，没有冒险进攻。贞观二十年（646年）六月十五日，李世民命薛万彻、李道宗、李勣、张俭等分兵出击薛延陀，最终灭薛延陀。北方回纥、铁勒等十一部酋长归附唐朝。 贞观十八年（644年），因为薛万彻战功卓著，被升任左卫将军。同年，薛万彻与唐太宗李世民的妹妹丹阳公主结婚，被李世民加封为驸马都尉。后薛万彻又升为右卫大将军，任杭州（今浙江杭州市）刺史。贞观十九年（645年），薛万彻被任命为代州都督，后又召拜右武卫大将军。
