德三年（620年）七月，秦琼担任先锋跟随秦王李世民东征洛阳的王世充；次年二月，秦琼等唐军将领攻占洛阳周边都城池，王世充困守洛阳不敢迎战，等待夏王窦建德前来支援。不久后，夏王窦建德统帅十万大军救援洛阳，秦王府司马萧瑀担忧腹背受敌建议撤军；秦王李世民分析形势，做出抵抗窦建德的军事决定。于是，秦琼等将领带领三千五百骑兵跟随秦王李世民进驻虎牢关，抵御窦建德十万夏军；屈突通辅佐齐王李元吉继续围困洛阳。双方于虎牢关相持二十余日，秦王李世民故意于黄河北岸牧马，夏王窦建德认为唐军粮草将尽，派兵挑战唐军。秦琼等将领在秦王李世民指挥下坚守不出。正午时分，夏军疲惫不堪，互相争夺饮水，导致阵型大乱。秦王李世民趁机亲率轻骑兵诱骗夏军追击。窦建德回师列阵，秦琼和程咬金等将领跟随秦王李世民攻打窦建德后军，夏军溃败而逃，唐军追杀三十多里，斩首三千多级，生擒夏王窦建德，俘虏五万多夏军。王世充得知虎牢关战况后，带领二千多官员出城投降。战后秦琼获封翼国公爵位，赏赐百斤黄金和七千段帛。
