免疫疗法的出现，特别是CAR-T细胞疗法的兴起，成功改变了部分癌症的治疗模式，为众多患者绘制了全新的生命轨迹。然而，随之而来的问题也引人深思：在接受免疫治疗之后，患者是否仍会面临复发的风险？此外，这种治疗方法是否会潜在地诱发其他类型的癌症呢？

2023年11月，美国食品和药物管理局（FDA）宣布正在调查20多名曾接受CAR-T细胞疗法治疗的患者二次患癌的情况。2024年6月4日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）再次发表了一项关于CAR-T疗法后二次癌症的大规模研究，以及一份关于一名患者在接受CAR -T疗法后罹患T细胞淋巴瘤的病例报告。

这一系列事件无疑引发了广泛质疑：CAR-T疗法，这一曾经被视为癌症治疗领域革命性突破的疗法，其安全性是否真的如预期那般良好？

近日，美国国家癌症研究所（NCI）在其官方网站上发布了一篇深度访谈，通过一次与美国国立癌症研究所癌症研究中心Stephanie Goff博士的精彩对话，为广大读者揭开了采用CAR-T免疫细胞疗法后，是否会有二次癌症风险的神秘面纱。

提问一：您能总结一下《新英格兰医学杂志》上最近的两份报告吗？

Goff博士：这两份报告都深入研究了CAR-T细胞治疗与二次癌症之间的因果关系。

其中一份研究是在一个癌症中心对超过700名接受CAR-T细胞治疗的患者进行的。9年里共诊断出25例二次癌症。其中，只有1例是T细胞淋巴瘤，且没有在T细胞淋巴瘤中发现CAR基因，因此结论认为CAR -T细胞治疗并未直接导致癌症。

另一份报告是一名患者的病例研究。该患者在采用CAR- T细胞以治疗多发性骨髓瘤后约5个月发展为T细胞淋巴瘤。研究团队在T细胞淋巴瘤细胞中发现了CAR基因的证据，以及其他可能导致细胞癌变的基因变化。他们得出结论认为，这种治疗“可能促成”患者二次癌症的发生。

提问二：CAR-T细胞治疗已经在临床试验中测试了20年，并在近7年来广泛使用。为什么这类报告现在才出现？

Goff博士：这涉及几个因素的影响。

首先，对于任何新型疗法，首先会在10、20或30名患者中小范围进行临床试验，之后再转向更大规模，涉及数百人的试验，通常足以识别常见的副作用或安全问题。

对于极为罕见的问题而言，在广泛应用之前，“预警信号”往往难以被及时察觉。随着CAR-T细胞疗法被超过34000名患者选择并接受，我们现在才能够更清晰地捕捉到这些原先可能隐匿的问题信号。

另一方面，我们不得不正视“幸存者偏差”。在CAR-T细胞疗法问世之前，许多患者的生存期往往仅有数月之短。而今，随着这一革命性疗法的应用，许多患者不仅存活多年，有些人甚至实现了原发癌症的治愈，因此有时间发生类似二次癌症的情况。

提问三：现在人们担忧是CAR-T细胞是否可能导致二次T细胞癌症吗？

Goff博士：研究人员一直都在讨论这种风险，在患者参与涉及这些治疗的临床试验之前，我们会告知他们可能存在的风险。

首先，为了实施CAR-T细胞疗法，我们需要在从患者身上提取T细胞并添加新的遗传物质，这些新的遗传物质将被随机插入到我们DNA中超过300亿个不同位置中的任何一个，可能会无意中激活一个致癌基因或破坏一个抑癌基因，从而导致细胞癌变。我们会采取特定的步骤来降低出现这种问题的可能性。

其次，一种较罕见的可能性是科学家在实验室培养工程化T细胞时，T细胞可能会因为一些变化转变成癌细胞。

还有一个潜在的问题是，我们使用的是患者已经患有血液癌症并且很可能已经接受过大量化疗的T细胞。这些T细胞中可能存在一些未知的因素组合，在输注后某个时间点发展成癌症的风险更高。

综上所述，这些都是接受CAR-T细胞疗法的患者需要接受至少15年随访的重要原因。

提问四：是否有办法降低看似已经很低的二次癌症风险？

Goff博士：一些研究团队正在研究当中，前提是不降低CAR-T细胞疗法的疗效。

例如，有些团队正在测试如何更有针对性地植入CAR遗传信息。还有些团队正在研究使用未患癌的人的T细胞（称之为异基因CAR-T细胞）进行治疗，这样就可以事先进行充分研究。

提问五：总的来说，您对CAR-T细胞疗法和患二次癌症的风险有何看法？

Goff博士：我们必须继续对接受CAR-T细胞疗法治疗的人群进行监测。我们现在已经从为期15年的随访，基本转变为终身随访。虽然患二次癌症的风险非常低，但正如这些研究所指出的，风险并非为零。

总的来说，我对CAR-T细胞疗法治疗血液癌症的前景持非常乐观的态度。它为许多患者提供了之前没有的有效治疗选择，并帮助许多人延长了寿命，提高了生活质量。

CAR-T细胞疗法作为一种前沿的癌症免疫疗法，为许多癌症患者带来了新的治疗选择。然而，其可能引发的二次癌症风险也提醒我们，在推广和应用该疗法时需要保持谨慎态度，加强监测和风险管理。未来，随着研究的深入和技术的不断进步，我们有理由相信CAR-T细胞疗法将更加安全、有效地服务于广大癌症患者。

Goff博士的回答同时深刻揭示了CAR-T细胞疗法中健康免疫细胞的核心价值，这无疑为我们敲响了警钟，强调了在日常健康状态下储存免疫细胞的重要性，未来或许能为个性化医疗方案提供可能。

参考资料：

Carmen Phillips. (2024). Understanding the Risk of Second Cancers After CAR T-Cell Therapy. National Cancer Institute. https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2024/car-t-cell-therapy-second-cancers