低热量饮食和间歇性禁食可促进肠道干细胞再生，有助于从损伤中恢复，但如果在恢复进食期间发生突变，也可能增加患癌症的风险。麻省理工学院的研究人员发现了在小鼠恢复进食期间促进再生的途径，这也使干细胞更容易癌变。

麻省理工学院的研究人员报告称，禁食有助于小鼠肠道干细胞的再生和修复，但也会增加患癌症的风险。

低热量饮食和间歇性禁食已被证明具有众多健康益处：它们可以延缓某些与年龄相关的疾病的发生并延长寿命，不仅对人类如此，而且对许多其他生物也是如此。

这一现象背后隐藏着许多复杂的机制。麻省理工学院之前的研究表明，禁食发挥其有益作用的一种方式是增强肠道干细胞的再生能力，这有助于肠道从损伤或炎症中恢复。

在一项针对小鼠的研究中，麻省理工学院的研究人员现在已经确定了实现这种增强再生的途径，这种途径在小鼠禁食后开始“重新进食”时就会被激活。他们还发现了这种再生的一个缺点：当再生期间发生癌变时，小鼠更容易患上早期肠道肿瘤。

麻省理工学院生物学副教授、麻省理工学院科赫综合癌症研究所成员、新研究的资深作者 Omer Yilmaz 说：“干细胞活性越高，对再生越有好处，但时间一长，过量就会产生不太有利的后果。”

Yilmaz补充说，还需要进一步研究才能得出禁食是否对人类产生类似影响的结论。“我们还有很多东西需要学习，但有趣的是，在这些明确的小鼠模型中，当暴露于诱变剂时，无论是禁食还是重新进食，都会对患癌症的可能性产生重大影响。”

麻省理工学院博士后 Shinya Imada 和 Saleh Khawaled 是该论文的主要作者，该论文发表在《自然》杂志上。

多年来，Yilmaz 的实验室一直在研究禁食和低热量饮食如何影响肠道健康。在2018 年的一项研究中，他的团队报告称，在禁食期间，肠道干细胞开始使用脂质而不是碳水化合物作为能量来源。他们还表明，禁食可显著提高干细胞的再生能力。

然而，仍有一些未解问题：禁食如何引发再生能力的增强，再生何时开始？

“自那篇论文发表以来，我们一直致力于了解禁食如何促进再生，”Yilmaz 说：“是禁食本身促进了再生，还是禁食后进食促进了再生？”

在这项新研究中，研究人员发现，干细胞再生在禁食期间受到抑制，但在恢复进食期间激增。研究人员跟踪了三组老鼠——一组禁食 24 小时，另一组禁食 24 小时，然后在 24 小时的恢复进食期间允许它们吃任何它们想吃的东西，对照组在整个实验过程中吃任何它们想吃的东西。

研究人员分析了肠道干细胞在不同时间点的增殖能力，发现干细胞在24小时重新进食期结束时表现出最高的增殖水平。这些细胞的增殖能力也比从未禁食过的小鼠的肠道干细胞更强。

“我们认为禁食和恢复进食代表两种不同的状态，”Imada 说道：“在禁食状态下，细胞利用脂质和脂肪酸作为能量来源的能力使它们能够在营养物质不足的情况下生存。而禁食后的恢复进食状态才是真正推动再生的阶段。当营养物质可用时，这些干细胞和祖细胞会激活程序，使它们能够构建细胞质量并重新填充肠道内壁。”

进一步的研究表明，这些细胞激活了一种名为 mTOR 的细胞信号通路，该通路参与细胞生长和新陈代谢。mTOR 的作用之一是调节信使RNA转化为蛋白质，因此当它被激活时，细胞会产生更多的蛋白质。这种蛋白质合成对于干细胞增殖至关重要。

研究人员表明，这些干细胞中的 mTOR 激活还会产生大量的多胺——一种帮助细胞生长和分裂的小分子。

Khawaled 表示：“在恢复状态下，细胞增殖更加活跃，需要增加细胞量。这需要更多的蛋白质来构建新细胞，而这些干细胞会继续构建更多分化细胞或专门的肠道细胞类型，这些细胞会排列在肠道内壁。”

研究人员还发现，当干细胞处于这种高度再生的状态时，它们更容易癌变。肠道干细胞是体内分裂最活跃的细胞之一，因为它们帮助肠道内壁每 5 到 10 天完全更新一次。由于它们分裂如此频繁，这些干细胞是肠道癌前细胞最常见的来源。

在这项研究中，研究人员发现，如果他们在恢复进食阶段开启小鼠体内的致癌基因，小鼠患癌前息肉的可能性比在禁食阶段开启基因的可能性大得多。在恢复进食阶段发生的与癌症相关的突变也比未经历禁食和恢复进食循环的小鼠体内发生的突变更有可能产生息肉。

“我想强调的是，这一切都是在老鼠身上进行的，使用的是非常明确的癌症突变。在人类身上，情况会复杂得多，”Yilmaz 指出：“但它确实让我们得出了以下观点：禁食非常健康，但如果你运气不好，在禁食后重新进食，并接触到诱变剂，比如烧焦的牛排之类的东西，你实际上可能会增加患上病变的几率，而病变可能会进一步引发癌症。”

Yilmaz 强调，禁食对再生的益处可能对接受放射治疗的人非常显著，因为放射治疗会损害肠道内壁，或造成其他类型的肠道损伤。他的实验室目前正在研究多胺补充剂是否有助于刺激这种再生，而无需禁食。

参考文献：“短期禁食后再进食通过多胺增强肠道干性”，作者：Shinya Imada、Saleh Khawaled、Heaji Shin、Sven W. Meckelmann、Charles A. Whittaker、Renan Oliveira Corrêa、Chiara Alquati、Yixin Lu、Guodong Tie、Dikshant Pradhan、Gizem Calibasi-Kocal、Luiza Martins Nascentes Melo、Gabriele Allies、Jonas Rösler、Pia Wittenhofer、Jonathan Krystkiewicz、Oliver J. Schmitz、Jatin Roper、Marco Aurelio Ramirez Vinolo、Luigi Ricciardiello、Evan C. Lien、Matthew G. Vander Heiden、Ramesh A. Shivdasani、Chia-Wei Cheng、Alpaslan Tasdogan 和 Ömer H. Yilmaz，2024 年 8 月 21 日，《自然》。DOI：10.1038/s41586-024-07840-z

这项研究的部分资金来自皮尤-斯图尔特信托学者奖、马布尔癌症纳米医学中心、科赫研究所-丹娜法伯/哈佛癌症中心桥梁项目以及麻省理工学院干细胞计划。

作者： Anne Trafton，麻省理工学院

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