临床阶段生物制药公司（Assembly Biosciences）正有一种临床前阶段HBV/HDV新型干扰素受体激动剂尚未命名。在AASLD2022上，研究人员介绍了一项新临床前数据与该化合物开发有关。

乙肝药物发现，新型口服生物可利用小分子，可激活IFN信号通路

该临床前研究，指一种通过激活I型干扰素信号而有效抑制乙肝病毒的新型靶向肝脏的小分子临床前特征。研究人员介绍，慢性HBV感染（cHBV）影响全球约 2.96亿人。核苷酸逆转录酶抑制剂可减少HBVDNA，但疗效不明显，常见无限期治疗。

具有免疫调节和抗病毒活性的聚乙二醇干扰素α（PEG-IFN-α），可导致一部分患者的乙肝表面抗原（HBsAg）清除（功能性治愈）。然而，不良的耐受性限制了其临床应用。本研究描述了一类新型口服生物可利用小分子的临床前概况，这些小分子通过激活 IFN 信号通路抑制HBV并参与调节免疫系统。

分别通过HBeAg酶联免疫吸附法(ELISA)和荧光素酶报告法(Huh-7复制子细胞)，在受感染的原代人类肝细胞（PHHs）中测量HBV和丙肝病毒（HCV）抑制的 EC50s。在HEK293细胞中，测量了干扰素敏感反应元件（ISRE）报告活性的 IC50s。

分别在小鼠肝脏（体内）和PHHs（体外）通过 RT-qPCR 和RNA杂交（NanoString）评估了干扰素刺激基因（ISG）的诱导作用。在HCV复制子细胞中评估了化合物的诱导抗病毒作用复合暴露时间。用JAK-1特异性抑制剂评估JAK-1的依赖性，用Western blot评估STAT-1的磷酸化程度。在小鼠中进行了药代动力学（PK）和药效学（PD）实验。

选择结构不同的化合物进行效力和PK/PD分析。结果表明，所有化合物都能抑制HBV（EC50 0.8-5 Î1⁄4M）、HCV（EC50 0.03-0.2 Î1⁄4M），并诱导ISRE报告活性（IC50 2-9 Î1⁄4M）。一种JAK-1抑制剂，阻止了抗病毒作用和STAT-1的磷酸化。

在体外研究中，只需要接触15分钟的化合物就能抑制HCV复制，而需要接触24小时的化合物才能达到与IFN-α相同的效果。在PHHs和小鼠肝脏中，小分子化合物诱导ISG的程度与IFN-α相当。化合物在啮齿类动物中，表现出良好的吸收特性（小鼠的F=19-105%，大鼠的F=69-124%），肝脏暴露量增强（是血浆的 7-12倍），其终末半衰期有一定范围（1.6-32.5小时）。

研究结论：研究人员表示，我们已发现和确定了一类新的小分子，它们具有口服生物利用性，可激活I型IFN信号，并有效地抑制HBV和HCV。先导优化正在进行中，目的是提名一种以肝脏为重点的开发候选药物，用于评估在治疗cHBV方向的潜力。

小番健康结语：以上是该化合物早期新研究数据在本届AASLD上公布。简单来讲，Assembly Bio研发的这种新型干扰素，是基于以往传统干扰素受限因素，如耐受性差、不良反应以及给药频率导致的全身暴露等问题，经过研发人员改良后而开发的一种口服、靶向肝脏的小分子干扰素-α受体激动剂。

这种早期研究中的IFNAR激动剂，其体外抗病毒活性和IFN-α相当。过往PK数据显示，该化合物具有口服吸收迅速，高肝脏暴露和有限系统性暴露，其终末半衰期短等优势。相较于传统干扰素（指 PEG-IFN），其耐受性增强。Assembly Bio计划，会在2023年将其推进至临床前安全性分析，以提名该化合物。

以上有关药物发现和化合物开发，主要供创新药研发人员、临床医生等医药工作者学习，不是治疗建议。如需获得用药指导，请到正规医院。