在刚刚结束的2022年欧肝年会上，来自牛津大学纳菲尔德医学系的肝病学和实验医学教授 Ellie Barnes介绍了一项有关在研治疗性乙肝疫苗VTP-300，作为单一疗法并与低剂量纳武单抗（nivolumab）联用于使用核苷（酸）类似物的病毒抑制CHB受试者的 1b/2a期研究。
乙肝2022欧肝会后，Vaccitech及临床专家，点评治疗性疫苗VTP-300
该研究指一项开放标签 HBV002 临床试验，旨在评价采用 ChAdOx1-HBV 和 MVA-HBV（VTP-300）联合或不联合低剂量纳武单抗在经核苷类治疗HBVDNA抑制的慢性HBV受试者中的安全性、免疫原性和初步疗效。
该002研究截至2022年6月22日，已有 55 名受试者入组，未报告涉及安全信号或与使用该治疗性疫苗相关的严重不良事件。已于2021年11月的美国肝病研究年会上（AASLD2021），提交了HBV002研究的中期分析数据，结果表明，与HBV001研究中单独使用ChAdOx1的健康对照组相比，VTP-300诱导了对所有抗原的抗原特异性T细胞反应，对核心和聚合酶的反应增强，对乙肝表面抗原表现出更大的反应。与HBV001研究结果一样，在大多数受试者中测量了T细胞对基因型D特异性肽的交叉反应。
HBV002研究（临床试验编号：NCT04778904），即在2022年肝脏大会上发表的最新进展，截至2022年5月9日，包括目前 39 名至少随访 3 个月的受试者，显示 VTP-300作为单一疗法或当时与单一低剂量的纳武单抗联合使用加强剂量时，具有良好的安全性，没有与治疗相关的严重不良事件，有 2 名受试者出现轻微、迅速消退的转氨酶耀斑。
在VTP-300的单药治疗组中，在所有 3 名基线 HBsAg 低于 50 IU/mL的受试者中，均观察到 HBsAg 有意义显著且持久地下降！在最后一剂VTP-300 后的 2 个月，这 3 名受试者分别出现 0.7、0.7 和 1.4 log10的下降。在最后一剂 VTP-300后的 5或8个月的最后一次随访中，这所有 3 名受试者的上述显著下降都持续存在。
对于在加强剂量时接受 VTP-300+单次低剂量纳武单抗的前 8 名受试者，6个月时 HBsAg 的平均下降超过 1 log10，且这种效果持续存在，在最后一剂VTP-300治疗后的8个月时，HBsAg平均下降为 1.15 log10。在基线 HBsAg 低于 1,000 IU/mL的受试者中，这种效果最为显著。该组中有 1 名受试者的HBsAg水平，在最后一剂VTP-300治疗后持续了8个月仍不可检测到！
在接受两剂 MVA-HBV 的受试者，或同时接受低剂量纳武单抗和两剂VTP-300的受试者中，未观察到下降幅度 ≥1 log10。目前，这两组在中期分析后停止。
来自我国香港中文大学的荣誉临床教授Henry Chan博士点评：免疫系统可能是实现乙肝表面抗原持久丢失的必要组成部分，这可能导致慢性乙肝（CHB）的功能性治愈。1b/2a期初步数据支持了 VTP-300 作为一种免疫疗法的潜力，它可以刺激抗原特异性免疫反应，并可能成为功能性治愈方案的关键组成部分。我期待着未来的临床开发和组合研究的新进展（Henry Chan博士是Vaccitech公司的科学顾问，但没有直接参与HBV002研究）。
在使用VTP-300给药后，通过过夜刺激测量后，观察到对所有编码抗原（核心蛋白、聚合酶和表面抗原）的强烈T细胞反应，显著的CD8+T细胞优势。来自Vaccitech公司的首席科学官Thomas Evans医学博士点评：在VTP-300给药8个月后，表现出强大的T细胞反应和显著且持久的HBsAg下降。我们相信，在HBsAg起始水平较低的受试者中观察到的显著效果支持与杨梅制药公司（Arbutus Biopharma）的siRNA AB-729的合作研究，在大多数接受治疗的受试者中，HBsAg已降低到 100 IU/mL 以下。
HBV022研究的登记已完成，共有 55 名受试者登记。预计将在2022年底，对所有受试者进行6个月的随访时间点的最新中期分析。计划在多个国家开展一项试验，以观察使用低剂量纳武单抗和额外剂量 MVA增强成分VTP-300（临床试验编号：NCT05343481），该试验时间安排预计将在2022年第三季度给药。
小番健康结语：最近这两篇，一篇为VTP-300 1b/2a期最新中期分析结果，这一篇是相关专家点评该 1b/2a期进展和截至今年5月9日的随访情况。Vaccitech公司与牛津大学设计开发治疗性乙肝疫苗VTP-300的初衷如下：
乙肝表面抗原是慢性HBV感染的标志。当前，接受常规抗病毒疗法的受试者中，只有不足 10%的比例可实现明显而持续的表面抗原降低或消失，这种状态与功能性治愈相关。慢性HBV的症结在于，由于免疫启动不足和或由于大量HBV蛋白表达引起的免疫耐受异常，导致免疫系统无法清除病毒。许多参与该领域的研究人员认为，将免疫刺激剂+HBV蛋白抑制剂组合使用，能够实现潜在有意义的引发功能性治愈HBV。
本届欧肝会上，有关VTP-300候选疫苗的1b/2a期核心结论如下：VTP-300在单独使用或与单次低剂量抗PD-1纳武单抗联用，均可诱导慢性乙肝的表面抗原持续减少！没有与治疗相关的严重不良事件和罕见的短暂性转氨酶升高。
在一些接受VTP-300单药和或低剂量纳武单抗加强剂量联用的受试者中，观察到乙肝表面抗原显著且持久地减少！基线HBsAg较低的受试者，下降最为显著！所有接受单药或组合疗法且乙肝表面抗原下降大于 0.5 log10 的受试者，在最后一次测量之前（至最后一次给药后长达8个月）HBsAg持续下降！
在VTP-300给药后，通过过夜刺激测量观察到对所有编码抗原的强烈T细胞反应，尤其是显著的CD8+T细胞优势，这种情况在以往任何其他免疫治疗剂中从未实现过。
