幽门螺杆菌是引起胃、十二指肠疾病最重要的危险因素之一，我国约有一半的人感染了此菌，感染者约有70%的人没有明显症状，100%会发生活动性胃炎，约10%-20%的人会发生消化性溃疡，约3-5%最终会发展为胃癌或者胃黏膜相关淋巴瘤。
因此，成年人一旦发生感染，只要没有抗衡因素，一般都建议根除，推荐服用含铋剂的四联疗法，但临床上却仍然有许多人根除失败。
四联疗法副作用大、依从性差、耐药率高、根除率下滑目前全球多个指南，以及我国第5次共识，都推荐含铋剂的四联疗法（两种抗生素+铋剂+PPI）为成年感染者的一线方案。
该方案有明显的不足：
推荐的抗菌药物有六种：阿莫西林、四环素、呋喃唑酮、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星。
三种药物（克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星）耐药率高（＞20%）。
三种药物（阿莫西林、四环素、呋喃唑酮）耐药率低（＜5%）。
二种药物（四环素、呋喃唑酮）副作用大。
四环素可引起食道损伤和光敏反应。
呋喃唑酮可引起不可逆的神经炎和严重的皮肤反应。
此外，由于患者依从性、抗生素耐药、药物副作用等原因，根除率从原来的80-95%，下滑到目前的60-85%左右，因此，寻找新的治疗方案，成为了当务之急。
01
四联疗法都治不好，2种药物能治好吗？
能，且根除率≥90%
2020年，国际权威杂志《幽门螺杆菌》发表了一项研究，采用阿莫西林+PPI的二联疗法，其根治幽门螺杆菌的效果，优于传统的三联疗法及含铋剂的四联疗法。
这项分析研究纳入了12项随机对照研究（2249名患者），与当前主流临床指南推荐的疗法比较，抑酸剂+阿莫西林的二联疗法，不管是用于初始治疗还是用于补救治疗，二联疗法均可获得较好的疗效，根除率达到90.1%；
而且，不良反应发生率低：二联疗法12.9%，传统方案28%；
由于不良反应发生率低，也有更好的治疗依从性；
只有两种药物，疗程也是14天，治疗成本也大大降低。
文献来源：
GaoC‐P, Di Z, Zhang T,etal.PPI‐amoxicillin dual therapy for Helicobacterpylori infection:An update based on a systematic review andmeta‐analysis. Helicobacter. 2020; 25:e12692. DOI:10.1111/hel.12692.
02
二联方案的治疗机制和特点
1、充分抑酸，提高疗效：
阿莫西林对幽门螺杆菌的抗菌作用具有pH依赖性，当胃内胃酸被充分抑制、胃内的pH值水平能够持续或者在一天中大部分时间都能够达到6以上的水平时，阿莫西林可以充分发挥其杀灭幽门螺杆菌的抗菌作用，即胃酸分泌被抑制的越充分，阿莫西林的抗菌疗效越高。
通过增加抑酸剂的给药剂量和频率，可以增强抑酸剂的抑酸效果，从而使得阿莫西林可以发挥充分的抗菌效果。
由于质子泵抑制剂的疗效受人体药物代谢基因差异的影响，增加质子泵抑制剂的给药频率和剂量，可以减小人体基因对药物抑酸效果的影响，从而提高抑酸效果。
服用质子泵抑制剂后，约需要3-5天的时间可以到达充分抑酸水平；
新型钾离子竞争型酸阻滞剂（伏诺拉生），其抑酸作用不受人体药物代谢基因的影响，并具有首剂即可达到全效抑酸的特点，即服用一次药物就可以达到充分的抑酸水平，其与阿莫西林联合的二联疗法可以使阿莫西林的抗菌效果发挥的更早、更充分，从而还可以降低细菌对抗生素发生耐药的几率，提高治疗的成功率。
临床常用质子泵抑制剂：奥美拉唑、艾司奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑。
2、增加阿莫西林给药剂量和频率，提高疗效：
阿莫西林对幽门螺杆菌的抗菌效果具有时间依赖性，即阿莫西林对细菌的作用时间越长，其抗菌效果越好，通过增加阿莫西林的给药频率，既可以增加阿莫西林与胃黏膜表面接触的时间，还有利于维持血液中阿莫西林的有效药物浓度，从而提高了阿莫西林对幽门螺杆菌的杀菌效果，提高了治疗的成功率。
03
对于老年/合并基础疾病患者，二联疗法同样有效安全
北大第一医院的成虹教授，2020年5月29日在《幽门螺杆菌》杂志发表了一项研究称，二联方案对于老年/合并基础疾病患者，同样安全有效，依从性好、副反应少。
研究中老年患者平均年龄69岁，常见合并基础疾病包括高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、慢性肝肾疾病、肿瘤等，所有患者幽门螺杆菌的根除率91%；
不良反应发生率11%，主要表现为皮疹、腹痛、腹泻，患者不良反应症状轻微，均可自行缓解，其中多数患者完成了疗程并获得根除成功；
治疗失败患者主要合并的基础疾病有：糖尿病、自身免疫病、肾脏病。
04
我国医学家的相似研究
2019年3月，陆军特色医学中心兰春慧团队，研究了优化二联疗法根除幽门螺杆菌组方，首次证明与铋剂四联疗法相当，相关成果发表在《美国胃肠病杂志》上。
兰春慧团队以232名幽门螺杆菌临床患者为研究对象，进行随机对照试验。试验组为优化二联疗法，即艾司奥美拉唑钠肠溶片、阿莫西林两种药物；对照组为四联疗法。
结果表明，两组的根除率没有显著差异，优化二联疗法在幽门螺杆菌初治患者中的疗效等同于铋剂四联疗法，且副反应更小，成本更低。
因此，作者建议：对于克拉霉素、甲硝唑及左氧氟沙星高耐药地区尤其适合，可推荐优化二联方案用于一线经验性治疗。
05
二联疗法的其他相关研究和可行性
阿莫西林+PPI疗法的主要给药思路是：加大剂量和给药频次。
所以定义为“高剂量二联疗法”(HDDT)：
阿莫西林≥2.0g/天，阿莫西林或PPI每日给药3 ~ 4次，
或阿莫西林与PPI同时给药14天。
例如我国学者Yang等使用HDDT方案 ：
雷贝拉唑10mg， 阿莫西林 750 mg, 每天4次，疗程共14天，根除率为 95.3%。
阿莫西林对幽门螺杆菌的作用时间越长，其抗菌效果越好，通过增加阿莫西林的给药频率，既可以增加阿莫西林与胃黏膜表面接触的时间，还有利于维持血液中阿莫西林的有效药物浓度，从而提高了阿莫西林对幽门螺杆菌的杀菌效果，提高了治疗的成功率。
2015年，多中心随机试验证实HDDT方案Hp根除率为95.3%，耐受性和安全性优于经验一线或指南推荐的补救治疗的标准方案。
2015年台湾省也做了一项大型研究，发现初治患者使用HDDT方案，Hp根除率为95.3%。
因此我们认为，HDDT可作为克拉霉素等根除失败的首选补救方案；
也可用于有基础疾病的老年人的首次经验性治疗和失败后的再治疗；
06
那么，它可以作为临床一线的治疗方案吗？
就目前来看，高剂量二联疗法并没有取代诸如四联疗法的绝对优势。
同时，高剂量二联疗法在方案上也存在差异，有 tid 给药，也有 qid 给药的，在选择质子泵种类上也存在差异，这也是限制其使用的一大原因。
另外，也有部分研究显示，使用高剂量二联疗法，其根治率小于 80%。
所以说，在根治幽门螺旋杆菌方面，可以把该方案考虑在内，但并不作为推荐方案。
也许在医学证据以及个体化治疗发展的未来，高剂量二联疗法能够给一线的治疗带来意外的惊喜。
最新共识建议的方案：
2022年5月，由重庆市医院协会药事管理专业委员会制订的《质子泵抑制剂审方规则专家共识（2022年）》推荐意见见下表。
1.基本原理
增加质子泵抑制剂给药频次，可进一步提高胃内pH，促进幽门螺杆菌繁殖。阿莫西林属于繁殖期杀菌药物，杀菌作用更强。
阿莫西林属于时间依赖性抗菌药物，增加阿莫西林的给药频次，可提高其抗菌作用。
2.不良反应
与铋剂四联疗法相比，高剂量二联疗法不良反应发生率较低，患者依从性好。
常见不良反应主要有头晕、恶心、食欲减退、疲乏、腹泻等。
3.可以加用枸橼酸铋钾吗？
不能。
在胃酸环境，铋剂大多转化为不溶性的三氧化二铋、氢氧化铋等，极少吸收。
增加质子泵抑制剂量和给药频次，胃pH升高，可促进铋剂吸收，增加铋中毒风险。
主要参考文献：
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