1921年11月华盛顿会议召开，施肇基在会上提出取消日本强迫中国签订的21条的要求，日本政府坚持山东问题只能由中日两国举行双边会谈解决，最后由美、英代表协调，中日双方进行了直接谈判。施肇基等代表在会谈中坚持原则，据理力争，先后与日本代表辩论了30多次，最终达成《中日解决山东悬案条约及附约》，追回了在第一次世界大战期间被日本强夺的德国在山东的部分权益。
施肇基
施肇基1877年4月10日生于江苏震泽（今属苏州），五岁时即习读中国典籍，1886年进入南京江宁府同文馆学习英文，次年考入由基督教圣公会主办的上海圣约翰书院（圣约翰大学前身），学习三年，主编过学生刊物《圣约翰之声》，1890年转入国文学院，专修中文。
施肇基1893年8月随清政府派驻美、日（西班牙）、秘三国公使杨儒前往美国，充任翻译生，同时在华盛顿市立中学学习。
青年施肇基
施肇基1897年夏，辞职进入康奈尔大学学习，1899年杨儒出使俄国，施肇基被调为驻俄使馆随员，其间曾随杨儒赴海牙，“出席弭兵会议，任中国代表团参赞官”。嗣后返美，继续学业，先获得文学学士学位，两年后又获文学硕士学位，他不仅是康奈尔大学第一位中国留学生，也是第一位在美国获得硕士学位的中国学生。
1902年夏，施肇基学成回国，经其兄施省之推荐入湖广总督衙门，任洋务文案，兼鄂省留美学生监督，曾两次率鄂省公费生赴美，施肇基工作勤勉，处理免付厘金的进口商品事务成绩卓著，迭获升迁，官至币制局督办。
1905年12月，施肇基陪同端方、戴鸿慈等五大臣赴各国考察宪政，任一等参赞官，他随同五大臣在欧美考察半年余，所得宪政专著四百余种。
端方
1906年7月施肇基回国后，在北京法华寺参与编辑《列国政要》一百三十三卷、《欧美政治要义》十八卷，呈请清廷实行君主立宪。9月施肇基参加清政府对留学士子举办的会考，获法政科最优等，“赐进士出身”。
施肇基的才华早已受到外务部右侍郎唐绍仪的青睐，在随同五大臣出国考察前，他同唐绍仪之侄女唐玉华在上海结婚，回国后适值唐绍仪调任邮传部右侍郎，施肇基遂得署理邮传部右参事，兼京汉铁路局总办。由于施肇基拒绝给浏河矿业公司优先权，一度被人讥讽是靠裙带关系当上官的。但施肇基不为所动，并力革积弊，取得一定成效。
唐绍仪（中）
1907年施肇基调任京奉铁路局会办，翌年出任吉林西北路兵备道兼滨江关监督、吉林林业局监督，1909年2月，他“对俄人在哈尔滨及中东铁路沿线非法收税行为，向中东铁路公司提出抗议”。3月参加与俄使廓索维慈、中东铁路公司总办霍尔瓦特等就中东铁路界内公议会问题谈判，使霍尔瓦特同意撤销俄罗斯在哈尔滨的水利会，收回松花江航行管理权。
1909年施肇基升任吉林交涉使，办理对外事务，10月26日前日本驻朝鲜统监、日本枢密院议长伊滕博文在哈尔滨被朝鲜爱国志士安重根刺死，施肇基以少有的冷静和果敢处置此事，他手法十分老练，既维护了国家尊严，又杜绝了日本节外生枝，使中国免除了可能的外交纠纷。
安重根
1909年11月施肇基会同东三省蒙务局督办朱启钤，妥善解决乌泰借款案，由清政府代替蒙古王爷乌泰向沙俄还款，粉碎了沙俄企图霸占东蒙的阴谋。
朱启钤
1910年施肇基奉调回京，晋升为外务部右丞，进入清政府外务部核心领导层。年末哈尔滨鼠疫爆发后，俄日以防疫为由，图谋东北主权，各国外交使团更是频频施加压力。危难关头，施肇基挺身而出，建议外务部筹办“万国治疫会议”，任命他为“防疫大臣”，并力荐南洋华侨伍连德出任会长。施肇基一方面争取朝廷的支持和批准，一方面积极周旋于各国之间。尤为重要的是，施肇基从朝廷那里获准中国历史上首次允许大规模焚烧尸体的圣旨，为及时控制疫情创造了条件。施肇基与伍连德上下配合，在四个月内力挽狂澜，成功消灭鼠疫，创造了世界防疫史上的奇迹。
哈尔滨鼠疫
1911年8月施肇基改任外务部左丞。
1912年3月，袁世凯接替孙中山任中华民国临时大总统，令唐绍仪出任第一任国务总理并组阁，4月施肇基出任唐内阁的交通总长。但唐绍仪不堪忍受袁世凯虐法越权之行为，于6月16日辞职，施肇基与其共进退，也托病递上辞呈。随后袁世凯提名施肇基为驻美公使，但未获国会批准，11月施肇基任总统府大礼官。
唐绍仪内阁成员
1914年6月施肇基被袁世凯政府派往英国，出任驻英全权公使，12月赴伦敦就任，开始了历时七年的使英生涯。
施肇基与家人
1919年1月18日巴黎和会召开，中国组成了以外交总长陆徵祥为团长的代表团，出席和会，施肇基是五名代表之一。在和会上，中国代表团提出了取消列强在华特权、取消“二十一条”、收回山东权益等要求，但由于英、法、美等列强操纵会议，中国成为列强利益争夺的牺牲品。当时的中国代表团内部，也因矛盾和分歧，一度涣散，老资格的施肇基位次被排后，态度曾一度消极，在山东问题交涉一筹莫展时，他主张与英国接洽，但是未被重视和接受。
顾维钧、施肇基、王宠惠（左起）
在4月29日至30日讨论中国山东问题时，和会完全拒绝中国代表团所提出的归还被日本夺取的山东权益的合理要求，消息传到国内，爆发了五四运动。当时在巴黎的华侨和留学生也强烈要求代表团拒绝签字，在中国人民共同声援下，施肇基赞成顾维钧等人的主张，不顾北京政府训令，拒绝在巴黎和约上签字。
顾维钧
5月28日中国代表团最后一次会议后，施肇基陪同梁启超前往英国访问，没有参与代表团后期的活动，虽然留下了遗憾，但他仍然是中国拒签对德和约的功臣之一。
1921年2月，施肇基与顾维钧互换任所，转任驻美全权公使。同年11月起美国总统沃伦·加梅利尔·哈丁为解决巴黎和会遗留的远东问题，发起召开华盛顿会议，北京政府委派施肇基为首席代表，顾维钧、王宠惠为全权代表。
九国首席代表（左二为施肇基）
由于当时中国军阀混战，政潮汹涌，内阁更替频繁，华盛顿与会国某些代表对中国的态度极为傲慢。11月16日施肇基代表中国在会议上提出了要求各国 “尊重中国领土主权之完整”、“各国如不预先通知中国，不得缔结关系中国之条约”、“在中国之特别权利等，皆须公表， 否则概认为无效”、“行政自由上所受限制须立即废除”等十大原则要求。后来美国代表伊莱休·鲁特将十项原则归纳为四原则，侧重“门户开放”“机会均等”，于11月22日通过。对于施肇基在会议上的发言，当时国内报纸予以严厉批评。
随后，施肇基与顾维钧先后向大会提交了关税自主、解决山东问题、废止“二十一条”、撤销领事裁判权、交还租借地、 取消各国势力范围、撤退外国军警、撤废无线电台、尊重中国战时中立等12项提案，其中尤以山东问题为关键。经英美居间斡旋，中日双方进行会外谈判，英、美两国各派代表二人与议。经过中日代表在会外三十六次会谈，几经周折，终于在美英代表的压力下，于1922年1月27日通过了美国提出的折中方案——《中日解决山东悬案条约及附约》三十四条，规定日本将山东胶州湾德国租借地及胶济铁路有关设施以及青岛海关归还中国，撤走以上各地的驻军，中国付给日本五千三百四十万金马克作为“补偿”，同时将收回之租借地作为商埠对外开放。在请示北京政府同意后，施肇基代表中国于2月4日在条约上签字。
经过帝国主义国家的明争暗斗，华盛顿会议于1922年2月6日结束，施肇基代表中国政府签订了《关于中国事件应适用各原则及政策之条约》（即《九国公约》）和《九国关于中国关税税则条约》，确认美国提出的“门户开放，机会均等”原则，否认了日本在华的“特殊权益”与垄断地位，为美国加紧对华扩张提供了有利条件。至于中国所要求的关税自主、撤销领事裁判权、交还租借地、撤退外国军队等问题，华盛顿会议均未予解决。
施肇基在华盛顿会议上为争取废除不平等条约做出了一些努力，又听命于北京政府在条约上签字，因而获得北京政府的好评。
1923年1月4日，张绍曾奉命组织内阁，施肇基被延揽为外交总长。施肇基过于自信，未等国会通过表决就搬进外交总长的官邸，但众、参议院分别于1月19日、24日投票，由于“施肇基不肯设宴招待议员被否决”，施肇基尴尬不已，加上感染时疫，遂于2月11日提出辞呈，到天津养病。
1923年3月底施肇基返美复任驻美公使，他与美国谈判，商定以庚子赔款作为派遣留美学生之用，为处理这笔基金，施肇基担任了中国教育基金会董事会的理事。
1924年施肇基奉命任中国全权代表出席日内瓦国际禁烟会议第一、二次会议。1926年5月，施肇基被颜惠庆内阁任命为外交总长，但他看到颜内阁之艰危，未即返国赴任，不久颜内阁即被奉系势力摧垮。
1928年7月，南京国民政府确认施肇基为驻美公使，11月调任驻英全权公使。1930年施肇基担任出席国际联盟中国全权代表兼国联理事会中国全权代表，他在1931年9月11日国联第十二届年会上发表演说，提请大会注意“‘如甲国谋以武力侵略乙国，国联应如何设法制止’之问题”。
国际联盟大会
1931年9月18日，日本关东军挑起了震惊中外的“九一八”事变。次日国民政府急电在日内瓦的施肇基，“要求国联主持公道”，9月21日施肇基正式向国联提出申诉，请求国联出面干涉。那时的蒋介石政府，奉行不抵抗政策 ，幻想国联主持公道，因此一再训令施肇基在国联积极活动。22日国联做出决议，不分侵略者与被侵略者，采取各打五十大板的立场，向双方政府同时发出了紧急警告。9月30日在施肇基要求下，国联再次做出“停止冲突、双方撤兵”的决议，但是日本不但不执行国联的决议，反而再次扩大军事行动，进一步侵占吉林、敦化、洮南一线，并进攻黑龙江省。
“九一八”事变
1931年11月25日，施肇基根据南京政府的训令，请国联“划锦州为中立区”，但此举遭到全国舆论的强烈抨击。12月4日施肇基又接到外交部紧急训令，要其立即在国联大会上声明：“‘锦州中立案’不能接受，如日军进攻锦州中国将不得不采取自卫办法。”政府政策前后矛盾，导致施肇基焦头烂额，备受煎熬。
南京政府不抵抗日本侵略、单纯依靠国联的做法，早已引起国人的不满和愤怒。各政党团体、海外侨胞纷纷抨击，学生一次次到南京外交部请愿抗议。而施肇基在巴黎也被中国留学生攻击受伤，身心十分疲惫。12月5日，他向南京政府电辞国联代表职务，但未即获准，此后他只能惟南京政府之训令行事，仍然寄望国联能阻止日本进占锦州。
1932年1月，南京政府派颜惠庆接替施肇基出任国联代表和理事会代表职位，离开国联这个火山口，施肇基又于1932年4月辞去驻英公使之职，南京政府随即将他派往美国，出任代理驻美公使。
1933年施肇基被正式任命为驻美公使，1935年6月中美双方将驻外使节升格为大使级，施肇基遂成为中国第一任驻美大使 。那时的中美交涉事务甚多，不过政府经常派遣特使赴美活动，已不再单纯依靠驻外使节进行。1936年8月，59岁的施肇基以年老体衰为由辞去驻美大使职务，回国定居上海。
1937年抗日战争全面爆发，施肇基激于民族大义，出任国际救济会宣传组主任，负责向外国宣传中国的抗日立场，争取各国政府和人民的援助。他还兼上海市防痨协会董事长，并在上海设附属医院。
1938年7月施肇基被国民参政会聘为参政员，他因住在上海，未去武汉、重庆出席会议。1941年夏施肇基去美国，被美国总统富兰克林·罗斯福任命为五名委员组成的美国南非联邦国际和平委员会的“非本国籍委员”，同年12月太平洋战争爆发，施肇基被国民政府委任为中国物资供应委员会副主任委员，常驻华盛顿，为中国争取战时物资。
1945年6月施肇基担任中国出席联合国旧金山会议成立大会代表团的高等顾问，1948年至1950年任国际复兴开发银行顾问委员会委员兼顾问。
1954年后施肇基因脑溢血逐渐淡出外交舞台。
1958年1月3日施肇基在华盛顿逝世，享年81岁。
