随着我国人口老龄化加剧，骨质疏松症患病率快速攀升，已成为重要的公共健康问题。全国骨质疏松症流行病学调查显示：50岁以上人群骨质疏松症患病率为19.2%，其中女性更是高达32.1%[1]。双膦酸盐类作为指南推荐的主要抗骨质疏松症药物，具有显著的抑制破骨细胞功能和抗骨吸收的作用，在近30年的临床应用中取得了良好的效果，但其研发过程甚至可以追溯到上个世纪60年代。本文将回顾双膦酸盐类药物的发展历史，希望能让读者更好地了解这类在女性健康和骨质疏松防治方面做出杰出贡献的药物。

图1. 双膦酸盐的发展历史[2]

基础研究阶段（1977年之前）[3,4]：

1897年，第一个双膦酸盐1-羟基-1,1-亚乙基二膦酸二钠合成成功；

20世纪60年代，双膦酸盐被用于牙面的潜在清洁助洁剂，研究发现双膦酸盐是极其有效的钙离子螯合剂，可以在骨骼、牙齿表面形成保护层，并且不容易被水解。同期研究发现焦磷酸盐可以抑制组织钙化和骨吸收，但由于其不稳定性并未得到推广；

1966年，研究者发现，以P-C-P基团取代焦磷酸盐结构中的P-O-P基团，可以改变焦磷酸盐的理化性质，有效抵制体内水解酶的生物降解作用，这也是双膦酸盐能够稳定发挥抗骨质疏松作用的基础。

图2. 双膦酸盐的细胞和生化作用机制[5]

1967年，双膦酸盐首次用于临床治疗一名患有进行性骨化性肌炎（MOP）的婴儿，并取得了良好的效果；

1969年，Science和Lancet先后发表了双膦酸盐的生理性质研究和临床应用研究成果[4]，随后更多双膦酸盐的适应证被陆续证实，包括Paget骨病、全髋关节置换或脊髓损伤引起的异位骨化和恶性肿瘤引起的高钙血症等[5]。

图3.双膦酸盐对血浆钙和体外羟基磷灰石溶解的影响[6]

第一代双膦酸盐（1977年-1989年）[3,4]：

1977年，第一代双膦酸盐药物依替膦酸钠上市。研究发现，依替膦酸的间歇周期疗法可增加脊柱骨量并减少绝经后妇女椎骨骨折的发生率。但其长期服用可能导致骨矿化障碍等并发症，因此并未获批骨质疏松的治疗。

1986年氯膦酸钠上市，其抗骨质吸收作用强度是依替膦酸钠的10倍，而抑制骨矿化作用明显降低。

第二代双膦酸盐（1989年-1996年）[3,4]：

1987年第二代双膦酸盐帕米膦酸钠上市，以侧链的含氮结构作为其主要特征，这样的结构增加了药物活性，比依替膦酸钠抗骨质吸收作用强100倍。

1995年，最强第二代双膦酸盐阿仑膦酸钠上市，其抗骨吸收能力是依替膦酸的1000倍，也是首个获得FDA批准的用于成人骨质疏松的治疗的双膦酸盐类药物。

图4. 三代双膦酸盐的结构对比[2]

第三代双膦酸盐（1996年至今）[3,4]：

1996年，第三代双膦酸盐伊班膦酸钠上市，以其侧链的杂环结构作为主要特征，其抗骨质吸收能力更强，是阿仑膦酸钠的10倍；

1998年之后，更多第三代双膦酸盐陆续上市，包括利塞膦酸钠、唑来膦酸和米诺膦酸，其中米诺膦酸是目前抗骨质吸收能力最强的第三代口服双膦酸盐（表1）。

表1. 双膦酸盐体内抗骨吸收能力和体外FPP合成酶的抑制能力[7]

2007年开始，以唑来膦酸为首的进口第三代双膦酸盐药物和国产双膦酸盐药物在国内相继上市，国内骨质疏松患者迎来新的治疗方式；

2020年12月，国产米诺膦酸片获批，用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症，这也是目前国内唯一一个获批的米诺膦酸药物。

双膦酸类药物的指南推荐

目前，国内获批用于防止骨质疏松症的双膦酸盐类药物包括阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠和米诺膦酸。不同双膦酸盐抑制骨吸收的效力、使用剂量和用法均有明显差异（表2）。

表2. 主要双膦酸盐类药物使用要点汇总[1]

双膦酸盐无疑是当前治疗骨质疏松症最为有效的药物之一，它能显著提高骨密度，降低骨折风险。在其发展历程中，第三代双膦酸盐药物克服了早期药物的不足，具有更高的药效强度、更持久的疗效以及更少的副作用。展望未来，我们希望看到更多新型、安全且有效的骨质疏松症防治药物不断被研发并应用于临床。

参考资料

[1] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会,章振林.原发性骨质疏松症诊疗指南（2022）[J].中国全科医学,2023,26(14):1671-1691.

[2] 王欢,宋纯理.双膦酸盐的药学特点与临床应用[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2023, 16(03): 28-28 9.

[3] 张萌萌.双膦酸盐的今昔与思考[J].中国骨质疏松杂志,2017,23(03):381-387.

[4] Heymann D. Bisphosphonates and bone diseases: past, present and future. Curr Pharm Des. 2010;16(27):2948-9.

[5] Russell RG. Bisphosphonates: the first 40 years. Bone. 2011 Jul;49(1):2-19.

[6] Fleisch H, Russell RGG, Francis MD. Diphosphonates inhibit hydroxyapatite in vitro and bone resorption in tissue culture and in vivo. Science 1969; 165:1262-1264

[7] Dunford JE, et al. Structure-activity relationships for inhibition of farnesyl diphosphate synthase in vitro and inhibition of bone resorption in vivo by nitrogen-containing bisphosphonates. J Pharmacol Exp Ther. 2001 Feb;296(2):235-42.