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编者按

继前两部力作——《论审评员的修养》与《药品审评中的哲学思考与范式》之后，前CDE高级审评员审评员星一博士再度倾心打造了审评系列第三篇佳作。在此文中，他指出，审评人员应秉持跨学科的全局视野，同时兼备科学理性与艺术鉴赏力，方能精准把握创新药审评的精髓。恰如中国古老哲学中“见山不是山，见水不是水”，直至“见山仍是山，见水仍是水”的三重境界，星一巧妙地将此寓意融入审评人员的成长历程，对应了从熟悉知识、到分辨知识、再到运用知识的三个阶段，引领我们领略审评艺术的博大精深。（冬蕾）

撰文| 张星一（原国家药品监督管理局药品审评中心高级审评员）当你缓步经过梵高的名画前，是否会被他那富有感染力的绘画技巧和思维张力所吸引？当你置身于一幅水墨山水的画卷之中，是否又能感受到其中蕴含的东亚文人雅士的独特韵味？科学与艺术，在某种意义上，都是人类智识的巅峰，是相互贯通、相辅相成的。正如战略科学家钱学森先生所言，一个具备科学创新能力的人，不仅需要掌握扎实的科学知识，还应拥有艺术修养。两者缺一不可，共同构成了科学创新能力的基石。爱因斯坦在繁忙的科研之余，也会以拉提琴为乐，享受音乐带来的愉悦与思维的跳跃。在探究科学理论的奥秘或探索科学未知的领域时，灵感往往成为科学家做出决策的关键因素。它们如同明灯，帮助科学家在困境中找到前进的道路。因此，无论是东方社会还是西方机构，在选拔人才时，都会全面考虑其文化背景和修养层次，而不仅仅看重其能力上的强大或如张飞般的勇猛。真正的优秀，是知识与智慧的融合，是理性与感性的平衡，是科学与艺术的结合。

多学科交叉下新药研发与审评

在药品研发领域，多学科交叉与共存已成为常态。以近年大火的ADC为例，这类药物将多肽作为生物导弹的靶向导引头，通过连接子（linker）将小分子药物或放射性核素精准输送至病灶部位，实现组合式创新。其中，导引头部分（即多肽）可灵活替换为其他肽类（peptide），形成PDC；而毒物部分同样可替换为核素，进而构成RDC。这种多元化的科学元素的组合，为药物的研发开辟了新的思路，同时也带来大量药物靶点与药物递送组合的可能性。新药开发，实则是一个复杂而庞大的多学科系统工程。因此，在新药审评环节，如何对这类基于多种科学元素的药物组合体全面评价，并为临床患者筛选出最合适的药物组合，成为了新药审评过程中必须跨越一道难关。这个对创新药物及其科学组合的完整评估的过程，也是一种基于多学科广泛知识的科学的审美和鉴赏力培养的过程。面对这一多学科同步优化的挑战，创新药科学家和药物审评者必须具备基于科学数据的分析能力，掌握各学科知识，并准确评估各学科在药品研发中的作用和权重。同时，他们还需对药物的有效性和安全性作出合理评价，从而筛选出最优的药物组合。这种能力，是创新药科学家和药物审评者不可或缺的。在这样的情境下，技术审评员的首要任务是在创新药科学家既往的工作成果基础之上，对已初步成型的创新药进行科学、客观的评价。在审评过程中，审评员还基于自己多年积累的对特定适应症药品的充分了解，从保障患者安全性，和确保药物具有显著临床优势、能提供真实临床诊疗价值增益的角度出发，对主要从科学和制造角度研发的创新药，以临床角度和安全性框架，进行细致考察分析，评估其在整体治疗中的权重及影响。具体来说，多学科审评员会首先明确药物的基本质量特征、关键参数和安全性控制指标。接着，他们会对药物组合的科学合理性及在临床疾病治疗中的适用性进行分析。最后，结合自身的专业经验和业界专家意见，主审审评员会对申请人提出的创新产品给出相应的审批结论，要求继续补充资料，也可能是允许进入临床考察阶段，甚至最终批准上市进入临床应用。在改良新药的过程中，除了技术组合的创新外，还面临着多种剂型与给药途径之间的转换挑战，这催生了众多独特且复杂的制剂形式。例如，将原本设计为口服的药物改良为皮肤外用给药，将直接进入体循环的注射剂转变为经肺吸入的形式，皮下激素类药物被改造为阴道给药，抗肿瘤药转变为眼科药或外用药，以及将按日服用的抗抑郁药改变为按月甚至半年使用的长效给药模式等等。此外，中西药的结合也是传统诊疗智慧与现代科技融合的典范。通过采用先进的制剂技术，为中药开辟了新的给药途径，如利用纳米技术提升中药的溶解度和实现靶向递送，进一步提高了中药的疗效和安全性。同时，新兴技术如电子泵定量定位给药系统、血管纳米机器人以及基于人工智能的个性化给药系统等，正逐步应用于新药研发与改良中，为精准医疗和个体化治疗提供了强有力的技术支持。以上这些创新不仅丰富了药物的剂型和给药方式，也为解决临床用药难题提供了新的思路和解决方案。所有这些创新，都需要CDE或FDA在审评端予以充分的考察，鉴别和欣赏，并能够给出具有指导意义的意见，以协助有临床价值的产品尽快上市，对胡乱组合的新产品则能够及时喊停，避免伤及临床受试者和患者的健康及切身利益。

三个核心维度评价药物创新技术组合产品

对创新药物技术组合产品的评价可从三个核心维度展开：首先是生产制造层面的创新与质量控制，其次是临床对新药的评价标准，最后是科学层面的创新与实践价值。这三个维度虽相辅相成，但其审美评价取向与最终目标却各有侧重。科学家在研发新技术时，往往期望该技术能广泛应用于各类药品，构成新的给药技术平台。然而，在生产领域，需要引入新设备、验证流程及质量控制分析，要求创新性地解决一系列复杂问题，以确保产品的稳定可靠。对于临床专家而言，新的治疗手段和药物的唯一且终极目标是治疗患者疾病，因此，确保临床价值，真正体现患者获益，以及提高用药便捷性、减少不良反应成为首要考量。这三个维度的诉求在药品审评及专家会议中均会得到充分的讨论，但药品审批的结果并不总是三者妥协的最大公约数。包括FDA等蜚声国际的监管机构，在某一时间段也是以安全为门槛，努力增加患者可接受治疗手段的多样性，以满足不同诊疗情境和多元患者需求。通常情况下，由于药品的最终目的是供患者使用，因此，所有科学设计与生产改进均应以改善患者体验、增强疗效或减轻不良反应为核心，从而最大化患者获益，这是决定药品市场接受度的根本与关键因素。在此基础上，创新剂型设计应紧密结合当前技术研发水平，提出改善患者使用条件的方案，并由生产制造者负责实现与落地。最终，经过技术审批的药品才能顺利送达患者手中。在这样复杂而精细的审评流程中，涉及多次及多层次的科学问题审视与科学组合的选择鉴赏，实际是一个科学审美反复进行的过程。此过程不仅考验了审评员科学知识的广泛性与深厚功底，还对其科学鉴赏力、触类旁通的能力、多方求证的能力以及实地考察的能力提出了综合性的挑战。若轻率地否定一个药品品种，可能会导致企业前期投入的大量人力与财力化为泡影，造成社会进步的滞后和投资的巨大浪费。然而，若错误地放行一个存在问题的品种，则可能给社会公众带来深远的灾难。例如，上世纪50年代的欧洲沙利度胺（反应停）事件，正是由于美国FDA的一位基层审评员Frances Kelsey的坚持与严守，才使得该药品的危害仅局限于欧洲及其他部分地区，而未在美国造成大范围的影响。这一事件已成为药品监管历史上的经典案例，时刻提醒着我们审评工作的重要性与责任之重大。韩启德院士曾深刻指出，医学的核心本质并非单纯治愈病人，而是人类对疾病痛苦的深刻回应，更多地体现在人性关怀与精神慰藉上。在参与众多药品审评专家会议，并聆听院士级专家对问题的深入探讨后，许多科学与医学得本质问题变得豁然开朗。科学的大爆发集中在近一两百年，而患者对医疗和关怀的渴望却是自古以来就存在的。尽管过去百年来西医的引入极大提高了我国的医疗水平，但在之前的数千年里，人文关怀、给予患者希望，以及激发人的内在生命力去对抗疾病，一直是医者的重要使命。科学的发展具有阶段性，某些阶段的普遍认知在后来甚至被证伪，但人们仍在不断探索和追求。医学以生命为出发点和目的，而科学只是实现这人类照护一目的的手段。新的科技手段不断涌现，给人们带来了希望，这也是普通百姓通常追逐创新药的核心驱动力。然而，从风险控制的审评角度来看，创新药的研究往往尚不充分，是风险最高的等级；而被常人忽视的仿制药，则因其安全性考察充分，通常成为临床用药的首选。因此，新药审评的最大使命就是在这种强烈需求和冷静的科学论证之间找到平衡，确保上市的创新药能满足当下对药物在安全性、有效性和质量控制方面的基本要求，从而在创新与安全之间找到最佳的平衡点。

药监机构的双重使命

国民健康守护者与行业风向标

药品监管机构扮演着双重角色：一方面，它是国民健康的守护者（Watch dog），负责确保公众的健康安全；另一方面，它也是生命科学的引领者和行业风向标（Flagship），其技术选择与偏好对医药产业的发展路径及最终成果产生深远影响。要评判一个监管机构是否称职，Watch dog的角色是主要标准。而要成为全球医药领域的引领者，科学品味与鉴赏力的leadership则成为关键指标。所谓执世界之牛耳，关键在于对新技术风向的准确判断。只有多年间多次正确把握发展方向，才能赢得世界的真正认可与尊重，使该国家成为全球医药创新领域名副其实的领导者，进而赢得国际社会的由衷敬佩。因此，药品监管必须牢固建立在科学的基础之上。为此，各国的药品监管机构均吸纳了大量医学、药学、药理学、统计学等多学科的研究生、博士和科学家作为中长期雇员，旨在为国民提供坚实可靠的药品科学服务。尽管药监机构属于政府部门，但其内部运作却是以科学为基本工具，由各领域的专家来执行。其审批结论不仅体现了当下对该学科领域的最新认知，也引领着行业的发展方向。监管机构内外科学家的合理交流、互动和流动，也成为驱动监管机构不断追逐全球最先进科学水平，为患者提供最大化药品服务的有效方式。正因如此，全球制药工业界无不将FDA、EMA等知名药监机构的审批方向视为前沿科研和药品投入的重点。这些药监机构在科学上扮演着领头羊的角色，每次FDA、CDE等发布新的指南时，都会引起行业和学术界的广泛关注。他们会仔细研读这些指南，详细分辨其中的进步和差异，从字里行间寻找监管的新动向，以便及时调整产品的研发方向。如果监管机构固步自封，拒绝科学人才的合理流动，最终会导致科学鉴赏力和审评水平的缓步下降，使得人民获得有效治疗手段的时机滞后乃至缺失，影响人民的福祉水准。因此，将FDA、CDE视为具有特殊使命的科学机构，并不为过。每当FDA批准新药物时，全球的研发人员都会密切关注，深入分析其中所蕴含的意义和新趋势。在我国，CDE所推动的一致性评价、杂质研究升级以及注射剂生产的严格控制等措施，都对行业产生了深远的导向作用，甚至可能引发行业的大洗牌和重构。对于药企而言，药监风向关乎生死存亡，必须密切关注。尽管科学能力和科学鉴赏力在药品审评和监管中至关重要，但判断逻辑过程并非科学家或审评员个人主观决定。为确保决策过程的公开透明和充分讨论，CDE建立了多层次的内部会议决策机制。对每类品种的首个产品，CDE都会非常慎重地组织各级别的专家会议、多学科交叉会议以及与申报企业的沟通交流会等多种形式。同时，结论制定过程也通过部门的科学委员会等机构进行，科学+行政的双重审批机制，使得药品的审评结论能够经受住学术和临床实践的考验。当然，这些决策都是基于当前可获取的、公开的、公认的科学认知作出的。随着时间的推移，在创新药物或治疗领域，新的基础科学认知可能会颠覆原有的理论。例如，近年来FDA批准的以淀粉样蛋白为治疗目标的抗阿尔茨海默病药物，最近的文献就显示该研究的基础认知可能出现了动摇，原有的科学模型面临越来越明显的颠覆或动摇的可能性。因此，基于原有科学认知和评价方式已经批准上市的药物，也存在着被大范围被改判或召回的风险。事实上，这中调整无论在FDA的发展历程，还是在科学发展的历史上均是常态。人类对某个问题的认知总是不断深入的。接近真理的过程具有阶段性和迂回性，有时甚至会迷失方向，被局部现象和噪音所迷惑。这正是科学的神秘之处，也是我们需要持续探索和研究的原因。

黑悟空斗妖魔，求索健康真经

中国画分为豪放山水与婉约工笔等多种风格。在药品审评领域，科学家出于对生命和健康的深切尊重，其态度总是谨慎而保守，这种态度与细致入微的花鸟工笔画有着异曲同工之妙。因此，科学创新在药品审评过程中往往会经历详尽的反复求证与反思，这自然会消耗一定的时间。然而，这与创新药研发投资追求线性目标的特性是相悖的，因此，审评机构节奏缓慢的声音时常出现。为应对这一状况，药监机构推出了绿色通道、快速通道等多种策略性措施。对于关乎国计民生的重大传染病药物、尚无有效治疗手段的疾病、危重晚期以及罕见病患者群体等，药监机构在审批程序上尽量给予照顾和倾斜资源。但值得注意的是，这种资源倾斜是以其他品类药物审评效率变慢为代价的。因此，这种照顾措施不可能全面铺开，需要在效率与公平之间找到恰当的平衡点。纵观人类历史长河，与疾病的斗争始终贯穿其中。无论科学条件如何，人类都要面对这一挑战，致力于缓解痛苦、治愈疾病，这源自于生命生生不息的本能。然而，人类对科学的探知总是有局限的。正如古希腊哲学家芝诺所言，一个人所知道的越多，他所面临的未知也就越多。作为科学机构的药品审评部门，必然站在科学的前沿，像黑悟空那样，奋起千钧金箍棒，与病魔不懈搏斗，为人类健康持续造福。希望业界和社会环境充分了解药品审评所面临的复杂性和挑战性。在提出批评的同时，也适时给予赞美与鼓励。科学需要欣赏，科学家也需要被认可。让我们在科学中求真务实，在鉴赏中追求美好，不断臻于至善。愿科学和医学的完美结合——创新药，能够铺就人类健康之路上的每一级台阶。

张星一博士曾在国家药品监督管理局药品审评中心担任创新药、仿制药和进口药药学 CMC 审评专家20余年，在药品研发/CMC技术评估、监管科学方面拥有十数年经验，熟悉中国、欧盟/美国和日本的药品监管法规政策和技术要求。他也是ICH 质量控制工作组的EWG 专家，ICH Q1 稳定性小组的负责人，CDE在复杂仿制药评估方面的科学带头人。曾获得过日本京都大学药学部药代动力学博士后，并入选日本笹川基金会和中华人民共和国卫生部组织的日本京都大学的公派留学项目，能熟练的用英语和日语开展学术交流。联系邮箱：tiantanlvhong@126.com

编辑 | 毛冬蕾mao.donglei@PharmaDJ.com

总第2235期