加拿大杨梅生物制药公司（Arbutus Biopharma）管道内除在研乙肝新药AB-729与AB-836已处于临床开发外，另有一种临床前 PD-L1检查点抑制剂 AB-101。2022年欧肝会上（EASL2022），研究人员也带来了AB-101的临床前进展，以下是已发表在本届肝脏大会与AB-101相关的临床前核心数据及结论。
乙肝2022年欧肝会后，杨梅生物制药点评，汇总3种候选药物进展
Emily Thi 博士在EASL2022上，展示了一项新研究，即一种小分子口服 PD-L1 检查点抑制剂的临床前活性，它能够重振慢乙肝受试者的 T 细胞反应。
这项临床前研究的目的是，评估 AB-101 的临床前活性以及该化合物在重振慢乙肝患者 HBV 特异性 T 细胞的能力。研究使用了转基因 MC38 肿瘤小鼠模型和来自 cHBV 患者的外周血单个核细胞（PBMCs）进行研究。
数据显示，每日口服一次 AB-101 可以导致与 T 细胞活化相关的肿瘤显著减少。此外，AB-101还能够激活并重振 HBV 特异性 T 细胞。这种良好的临床前研究结果，支持将AB-101作为治疗cHBV的一种方式以进一步发展。AB-101乙肝候选药物，目前正处于临床前研究中。
我国香港大学的 Man-Fung Yuen 教授，除了在本届肝脏大会介绍 AB-729-001 研究第3部分，即治疗48周后，在乙肝表面抗原水平较低受试者中停用核苷类并随访8-24周后，关注到 5 名受试者的病毒标志物持续抑制以及未见安全信号外，还介绍了另一项试验数据，即停用AB-729后维持的长期抑制和在乙肝e抗原阳性受试者中观察到类似的治疗反应。
在所有 6 组受试者（n=41）给药完成后，Man-Fung Yuen 教授在本届大会上展示了 K 组（n=7）的一项新数据，其中仅包括在乙肝e抗原阳性受试者中数据：
在AB-729治疗或随访期间，所有 7 名受试者的平均乙肝表面抗原水平 <100 IU/ml；有 2 名受试者在一次或多次就诊时，达到乙肝表面抗原水平 <LLOQ；在治疗结束时，平均乙肝e抗原水平与基线相比变化为 -0.94(0.25) IU/mL。
Man-Fung Yuen 教授还介绍了 G 组的随访数据，其中包括开始在 HBVDNA 阳性受试者中同时使用富马酸替诺福韦酯和AB-729进行治疗，以及 E组、F组、I组和 J组，其中纳入了乙肝e抗原阴性和 HBVDNA 阴性受试者，并评估了不同的剂量和剂量间隔。来自这些受试者的数据显示：
在试验期间的某个时间点，34 名中有 26 名受试者的乙肝表面抗原水平 <100 IU/mL；大多数受试者在停用AB-729后，保持良好的乙肝表面抗原大幅下降，从基线到最后一次给药后24周的平均对数变化在所有组中约为 -1.5 log10；重复给药AB-729通常具有良好的安全性和耐受性，只有短暂的 1 级或 2 级 ALT升高。
来自 Man-Fung Yuen 教授点评停用AB-729后维持的长期抑制和在乙肝e抗原阳性受试者中观察到类似的治疗反应：这些数据表明，无论剂量、给药间隔、乙肝e抗原或HBVDNA的状态如何，AB-729对所有治疗组中的乙肝表面抗原反应都是稳健的。
此外，绝大多数受试者的乙肝表面抗原水平低于 100 IU/mL，这是一个临床相关的阈值，可以告知何时停止所有治疗。凭借AB-729令人鼓舞的安全性和耐受性，我期待继续开发这种有前途的化合物。
小番健康结语：最近三天已经把杨梅生物制药在本届肝脏大会上展示的 AB-729、AB-836以及AB-101新数据和专家点评，向各位读者详细介绍。这三种不同作用机制乙肝候选药物的新进展，大体可归纳为：
杨梅制药的 AB-729（siRNA）在乙肝e抗原阳性和阴性受试者中，提供了强劲而且可比较的乙肝表面抗原下降；在最后一次给药AB-729后的随访24周，50%（32名中有16名受试者）的乙肝表面抗原水平保持低于 100 IU/mL！
在满足停止治疗标准后，停用AB-729和核苷类的前 5 名受试者中，在 8-24周的随访期间，没有病毒学或临床复发的证据；迄今为止，初步数据表明，在 41 名受试者中完成AB-729的给药后，总体上具体良好的安全性和耐受性；AB-729可以继续恢复HBV特异性T细胞，并减少耗尽的T细胞。
昨天介绍的杨梅制药的口服衣壳抑制剂 AB-836，在100毫克或200毫克剂量下，按照每日一次给药，连续28天，可以使HBVDNA的水平平均下降 3.04和3.55 log10；在200毫克AB-836剂量下，关注到 2 例ALT升高，报告为与治疗相关的不良事件（TEAE），因此，杨梅制药将在一项1期临床试验中对健康受试者额外评估AB-836的安全性。
AB-101是今天介绍的，它是杨梅制药科学家开发的一种口服 PD-L1 抑制剂 AB-101，其在临床前模型中介导慢性乙肝受试者的HBV特异性T细胞的活化和再活化。
目前，AB-729正处于2a期，AB-836处于1b期，AB-101处于临床前。
