JNJ-3989，它是一种正处在临床开发中针对乙肝或丁肝在研新药，也是全球较为经典设计成含2个siRNA的候选药物。在AASLD2022大会上，Janssen公司等研究人员共同介绍了一项研究，即对参与REEF-1研究中未经治疗（NCT）的慢性乙肝受试者（CHB）的病毒序列分析及小干扰RNA（siRNA）JNJ-3989触发靶区的碱基核苷酸（nt）多态性对病毒抗原下降的影响。

乙肝在研新药JNJ-3989，其靶区碱基核苷酸多态性，对抗原下降影响

研究人员介绍，JNJ3989是由靶向乙肝表面抗原（HBsAg）与HBx蛋白开放阅读框的2个siRNA触发分子组成。在REEF-1研究中（临床试验编号：NCT03982186），CHB受试者使用Q4W s.c.注射JNJ-3989（40-200毫克）±每日一次口服250毫克 JNJ-6379（CAM-N）联合核苷（酸）类似物（NAs）治疗48周，导致乙肝病毒标志物的剂量依赖性下降。

研究人员通过从基线（BL）血浆样本中提取HBVDNA，使用下一代测序（NGS）对NCT受试者的HBV基因组进行测序。基线核苷酸多态性被定义为相对于通用HBV参考序列的变化（序列读数频率>15%）。结果表明，总体而言，有162名（94.2%）和161名（93.6%）NCT受试者的S-和X-基因BL序列数据可用。

18名（11.1%）和23名（14.2%）受试者，在S-/X-触发器靶区有1个或多个的核苷酸多态性；17名和21名受试者，在S-和X-触发器靶区存在单个核苷酸多态性（S-位273[N=15]或261[N=2]，X-位1799[N=19]或1794[N=2]）。3名受试者，在S触发靶区（273+276[N=1]）和X触发区（1795+1799[N=2]）有2个核苷酸多态性。

共有4名受试者，在S-/X-靶区出现273和1799的单一核苷酸多态性组合。在JNJ-3989治疗的第48周有HBsAg和基线S-/X-基因序列数据的受试者中（N=116），在3个JNJ-3989剂量组中，核苷酸多态性对JNJ-3989诱导的HBsAg下降没有明显影响。

与88名中的40名（45%）在S-和X-触发靶区没有任何核苷酸多态性的受试者相比，10名中的5名（50%）和11名中的7名（64%）分别在273（S）或1799（X）位点有单个核苷酸多态性的受试者，在第48周时HBsAg水平下降达到 ≥2.0 log 10 IU/ml。

所有3名经JNJ-3989治疗的S-（261[N=2]）或X-基因（1794[N=1]）单个核苷酸多态性较少的受试者，在第48周时实现了HBsAg下降 ≥2.0 log10 IU/ml。4名JNJ-989治疗的受试者中，有3名具有≥1 核苷酸多态性的受试者在第48周时也实现了HBsAg下降 ≥2.0 log10 IU/mL。S-/X-触发器靶区的基线核苷酸多态性对HBeAg下降也没有明显影响。

综上所述，研究人员给出结论是：JNJ-3989的S型和X型触发器靶区的基线核苷酸多态性存在于约10%的NCT受试者中，对JNJ-3989诱导的病毒抗原下降没有明显影响。

小番健康结语：JNJ-3939是箭头生物制药公司与Janssen公司合作开发的小干扰RNA，其特点是包含两个siRNA触发器，当前正在第2期组合研究中。AASLD2022，另有两份与JNJ-3989相关的进展，后续会介绍。