由阿斯利康和Ionis制药联合研发的Wainua(eplontersen)已在美国获得FDA的批准，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性的多发性神经病，该病通常称为hATTR-PN或ATTRv-PN。
hATTR-PN是由转甲状腺素蛋白（TTR）基因突变引起的，该基因为制造蛋白质TTR提供了指令。这会导致产生TTR的异常版本，形成在组织中积累的毒性团块，主要在大脑和脊髓以外的神经中，导致神经损伤。
Wainua是一种反义寡核苷酸-GalNAc缀合物，通过与TTR mRNA结合引起突变型和野生型TTR mRNA降解，从而减少血清TTR蛋白和组织中TTR蛋白沉积。其旨在通过抑制错误折叠突变TTR蛋白的产生来减缓疾病的进展并改善患者的生活质量。
该药物是治疗这种疾病的第四种被批准的药物。其中，两种是Alnylam制药的Amvuttra和Onpattro；还有一种是Ionis研发的Tegsedi。
Wainua在作用机制上基本上与Tegsedi相同，但被设计为更好地进入肝脏，肝脏是TTR的主要生产者。这两种皮下疗法都可以通过适当的训练在家里自我实施。Tegsedi每周给药一次，但Wainua每月皮下注射给药一次，这可能会减轻患者的治疗负担。
阿斯利康和Ionis制药表示，Wainua是目前全球唯一获批的用于治疗该疾病的通过自动注射器自行给药的药物，是第二个被批准用于该适应症的反义寡核苷酸疗法。预计将于2024年1月在美国上市。
FDA对Wainua的批准是基于全球性、开放标签、随机、3期NEURO-TTRansform试验（NCT04136184）的35周中期分析结果，该试验分为66周的双盲期和开放标签延长期，旨在评估Wainua在hATTR-PN患者中的疗效和安全性。
临床试验中患者以6:1的比例随机分配，分别接受45mg Wainua每4周一次（N=144）或284mg Tegsedi每周一次（N=24）皮下注射。97%的Wainua治疗患者和83%的Tegsedi治疗患者完成至少35周的指定治疗。
疗效评估基于该研究的Wainua组与另一项研究(NCT01737398)中的由患有由hATTR淀粉样变引起的多发性神经病的成年患者的可比人群组成的外部安慰剂组(N=60)的比较。
疗效终点是修正的神经病变损伤量表+7(mNIS+7)综合评分从初始到第35周的变化，以及诺福克生活质量-糖尿病神经病变(QoL-DN)总评分从初始到第35周的变化。
mNIS+7是对神经病变的客观评估，包括神经病变损伤评分(NIS)和修正+7综合评分。在试验中使用的mNIS+7版本中，NIS客观地测量脑神经功能、肌肉力量、反射和感觉的缺陷，而修正后的+7评估对深呼吸、定量感觉测试(触压和热痛)和外周神经电生理学的心率反应。
试验中使用的mNIS+7评分的验证版本的范围为-22.3至346.3分，分数越高代表疾病越严重。
通过诺福克QoL-DN总分从初始到第35周的变化来评估mNIS+7影响的临床意义。诺福克QoL-DN量表是一项患者报告的评估，评估以下领域神经病的主观体验：身体功能/大纤维神经病、日常生活活动、症状、小纤维神经病和自主神经病。试验中使用的诺福克QoL-DN版本的范围为-4至136分，分数越高代表损伤越大。
结果显示，第35周时，与外部安慰剂对照相比，Wainua治疗导致mNIS+7和诺福克QoL-DN总分有统计学显著改善。根据mNIS+7评估，与初始相比，Wainua的血清运甲状腺素蛋白(TTR)浓度降低了81.2%，表明TTR蛋白产量减少，而安慰剂组为14.8%。此外，根据诺福克QoL-DN的评估，治疗显著改善了患者的生活质量。
接受Wainua的患者在mNIS+7和诺福克QoL-DN评分(包括年龄、性别、种族、地区、Val30Met变异状态和疾病阶段)方面实现了与外部安慰剂组相似的改善。
试验中，Wainua表现出了良好的安全性和耐受性。
截至85周的分析结果已于2023年9月发表在《美国医学会杂志》上，进一步证明了在35周、66周和85周时，Wainua对所有hATTR-PN均有益处。
目前，Eplontersen正在CARDIO-TTRansform 3期试验中进行评估，用于治疗转甲状腺素蛋白介导的淀粉样心肌病(ATTR-CM)患者，这是一种全身性进行性病症，通常会导致心力衰竭，并经常在三到五年内死亡。该研究已招募了1400名患者，预计将于2025年得出结果。
参考来源：‘WAINUA (eplontersen) granted first-ever regulatory approval in the US for the treatment of adults with polyneuropathy of hereditary transthyretin-mediated amyloidosis’，新闻稿。AstraZeneca；2023年12月21日发布。
注：本文旨在介绍医药健康研究，不作任何用药依据，具体用药指引，请咨询主治医师。
