武德九年六月初四（626年7月2日），李世民、尉迟敬德等人在玄武门附近进行埋伏，率先将李建成诛杀，李元吉骑马逃向东面，尉迟敬德和部下一齐开弓将他射下马。李世民骑马追赶，但在追击过程中被缰绳挂到地上不能起来。李元吉上前夺过弓箭即将灭其性命，尉迟敬德一箭又救了李世民一次。之后李建成、李元吉的部将薛万彻、谢叔方等人率领队伍聚集在玄武门，想要进行讨伐。尉迟敬德提来李建成、李元吉的首级震慑他们，他们连忙撤走。在玄武门事件后，李渊仍在划船游水，于是李世民令尉迟敬德去海池中保护李渊。李渊见到了身着盔甲手执兵器的尉迟敬德非常吃惊，尉迟敬德对他解释了太子和齐王发动叛变并将秦王全部诛杀。随后尉迟敬德为李渊签署诏令，由秦王负责国家所有事务。李渊为了慰劳尉迟敬德，还赏赐给他诸多金银财宝。 六月初七（626年7月5日），李世民被立为太子，尉迟敬德被封为太子左卫率。李建成、李元吉死后，李世民想要严惩其家仆以警示世人，但被尉迟敬德劝下。后来论功行赏时，尉迟敬德被认定为头功，李世民赏赐给他一万匹绢，并将整个齐王府都赏给了他。
