刘邦临终时十分忧虑戚夫人母子的安危，他将托孤的重任交给周昌，并指示他辅佐赵王刘如意。刘邦还派遣陈平和周勃去斩杀吕后的妹夫樊哙，然而，陈平心生畏惧，担心事后会遭吕后的报复，最终未执行命令，而是将樊哙囚禁送回长安。正当他们行至半途，刘邦去世的消息传来，陈平便以丧事为由，与吕后妥协，樊哙因此幸免于难。 吕后掌权后，迅速将刘邦的其他妃子囚禁起来，最宠爱的戚夫人也未能幸免。戚夫人被剃发穿囚服，做着舂米的苦工，悲声歌唱“子为王，母为虏”，心如刀绞。吕后欲将刘如意召入长安杀害，但周昌三次以“赵王病重”为由拒绝。吕后愤怒，最终将刘如意召至长安，周昌却尽力求情，刘盈出面保护了刘如意，避免了他被杀的命运。 周昌与吕后之间有着深厚的恩情。早在公元前195年，刘邦因病欲废除太子刘盈，改立刘如意。周昌虽口吃，但毫不犹豫地坚决反对，最终挽救了刘盈的太子之位。吕后感激周昌，跪谢他为太子争取的命运。后来，吕后逼迫张良献策请来商山四皓，刘邦虽然意欲更换太子，但仍未能动摇刘盈的地位。 公元前194年，吕后最终将刘如意召至长安，并派人用毒酒毒死了他。周昌得知消息后心如刀绞，痛悔自己未能完成刘邦的临终嘱托，从此病倒不再朝见吕后。三年后，周昌郁郁而终。 刘如意死后，吕后将怒火转向戚夫人，将其残忍地折磨致死，甚至将她变成了“人彘”。当刘盈得知此事时，悲痛欲绝，并发出感叹“这不是人做的事情”，最终患病卧床，不再理政。公元前188年，年仅23岁的刘盈去世，吕后的权力也随之更加巩固。
