李治继位后，废除王皇后并立武则天的计划遭到了众多大臣的强烈反对。李治最初试探性地封武则天为宸妃，然而文武大臣如来济和韩瑗坚决反对，认为宸妃一职从未设立，提醒李治不可轻举妄动。在压力下，李治放弃了这个封号，但废王立武的想法并未改变。 李治不死心，再次去找舅舅长孙无忌和大臣褚遂良商讨此事。长孙无忌反对的理由是担心一旦废掉王皇后并立武则天，李治将失去对武则天的掌控，最终会被她取而代之。褚遂良的担忧则更为实际，他认为王皇后出身世家，是先帝李世民亲自选择的，废除她会违背先帝的意志，且武则天出身较低，这样的做法对国家的稳定也不利。 李治继位后，李世民临终时将长孙无忌和褚遂良交托给李治辅佐，并嘱托他们照顾好太子。在此背景下，李治虽然得到不少忠诚的顾问，但他心中已有立武则天为后的决心。正当局势胶着时，李治想到了李世民的另一位顾命大臣——李勣。李勣一向深思熟虑，因身体原因未曾参与议论，李治亲自探访时，李勣的回答让他无话可说：“陛下要立谁为后，是您的家事，不必向臣子请示。”这一话语为李治提供了勇气，决定放弃顾虑，继续推动立武则天为后的计划。 655年，李治终于下令废除王皇后和萧淑妃，立武则天为皇后。王皇后深感自己的结局已定，表示“武昭仪承宠，我必死无疑。”果然，武则天一旦掌权，便开始对反对派进行严厉打压。王皇后和萧淑妃被先后折磨致死，且尸体被侮辱，改名“蟒氏”和“枭氏”。此后，武则天将反对她的褚遂良贬为地方都督，逐步铲除了李世民遗留下来的顾命大臣们。 最为惨烈的是长孙无忌，659年，他被许敬宗陷害，与他人密谋谋反。长孙无忌被李治削爵免职，并流放岭南，后在途中被逼自杀。从655年到659年，武则天和李治迅速清除异己，唯独李勣由于未表态而得以善终，死后受到了朝廷的高规格送葬。 李治驾崩后，留下遗诏，宣布太子李显即位，同时由武则天处理军国大事。李治未曾预料到的是，最终武则天篡夺了李治所建立的大唐，称帝建立“大周”，开启了长达15年的女皇时代，史称“武周”。
