Class 3 PI3K coactivates the circadian clock to promote rhythmic de novo purine synthesis 《3类PI3K协同激活生物钟以促进有节律的嘌呤从头合成》 代谢需求有节律地波动，并依赖于生物钟和营养感知信号通路之间的协调，但它们相互作用的机制仍未完全了解。令人惊讶的是，我们发现3类磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)作为异源二聚体转录因子和昼夜节律驱动因子Bmal1-Clock的共激活因子，在基因转录中具有被忽视的核功能。PI3K最广为人知的是作为脂质激酶在内吞作用和自噬介导的溶酶体降解中发挥重要作用。在运输过程中，3类PI3K的典型促分解代谢功能依赖于脂质激酶Vps34和调节亚基Vps15之间不可或缺的复合物。我们证明，尽管第3类PI3K的两个亚基均与RNA聚合酶ⅱ相互作用，并与活性转录位点共定位，但细胞内Vps15的单独缺失会减弱Bmal1-Clock的转录活性。因此，我们在细胞核内的Vps34和Vps15之间建立了非冗余性，这体现在Vps34缺失的细胞中Vps15持续存在于细胞核内，以及Vps15独立于Vps34复合体而共激活Bmal1-Clock的能力。在生理学方面，我们发现Vps15是肝脏代谢节律所必需的，而且出乎意料的是，它促进了促合成代谢的嘌呤核苷酸从头合成。我们发现Vps15可以激活Ppat的转录，而Ppat是产生一磷酸肌苷(inosine monophosphate，嘌呤合成的中枢代谢中间体)的关键酶。最后，我们证明了在禁食抑制生物钟转录活性的情况下，Vps15在Bmal1靶点Nr1d1和Ppat启动子上的水平降低。我们的发现为建立核3类PI3K信号传导对能量稳态的时间调节的复杂性开辟了途径。 （以上内容仅供科研学习，不构成任何医疗建议）