作用于宿主免疫开发乙肝创新药，全球以治疗性乙肝疫苗的研发热度最高，直接作用于乙肝病毒（HBV）生命周期其他步骤开发乙肝创新药，全球以HBV衣壳组装调节剂、小核酸药物、进入抑制剂和表面抗原抑制剂比较热门，这些新化合物的机制还是与以往核苷或干扰素不同，接下来了解一下，全球在研乙肝表面抗原（HBsAg）抑制剂和已对HBsAg强效抑制的新疗法进展。

乙肝强效抑制HBsAg新型药物，简介开发进展，从机理看组合合理性

生物制药公司Replicor是比较早就已经开始研发核酸聚合物（NAP），目前，主要候选者是 REP 2139，从机制看，它属于一种有效的乙肝表面抗原抑制剂。这种NAP是该制药公司研发的硫代磷酸酯 ODN，用来阻断来自cccDNA的 HBsAg 释放和肝细胞中整合的乙肝病毒DNA，进而降低抗原血症水平，并允许宿主接到清除病毒。

正如上一篇介绍的，这种在研HBsAg抑制剂目前正在针对乙肝病毒以及合并丁肝病毒共同感染方向开展临床试验。已完成动物实验表明，REP 2139能够选择性地靶向亚病毒颗粒（SVP）的组装，导致HBsAg水平多对数的减少。

目前，REP 2139已经过渡到皮下注射给药。我国福建广生堂药业研发的两种乙肝表面抗原抑制剂GST-HG121片、GST-HG131，都正在1期临床试验中，REP 2139在2期。

值得一提的是，全球正开发调降乙肝表面抗原的有效候选药物，不仅核酸聚合物等乙肝表面抗原抑制剂，还有如siRNA、反义寡核苷酸（ASO）已在临床试验中证明能够大幅调降乙肝表面抗原的水平，只是这些小核酸药物与核酸聚合物等作用机制有所区别。

虽然，单独使用核苷类难以实现功能性治愈HBV，但核苷类药物依然有其优势，即良好耐受性，较少出现不良事件以及可快速实现HBVDNA检测不到。全球许多在研乙肝新药都已经开始组合疗法药物联用，这是因为核苷类不直接靶向cccDNA，而一些正在临床前或临床研究阶段的新型候选药物，是可以降低HBsAg的，它们之间组合使用有机会功能性治愈。

全球已开展的许多乙肝创新药组合疗法，都可以看到联合核苷类药物的身影，一些组合设计包括一种核苷类联合一种或两种不同作用机理的在研直接作用抗病毒药物，如衣壳抑制剂、siRNA、进入抑制剂等。

在这些组合疗法中，例如箭头制药与杨森制药合作研发的JNJ-3989，它是一种基因沉默疗法（RNAi）乙肝创新药，联合了JNJ-6379（衣壳组装调节剂）+核苷类药物之后，已经在强效抑制HBVDNA、HBVRNA、HBsAg和HBcrAg方向带来积极数据，同时，三种药物组合对受试者具有良好耐受性，未发生严重不良反应。

当然，全球已开发在强效调降HBsAg水平的新型候选药物还有很多，后续会详细介绍。