肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的80%，大多数患者诊断时已处于中晚期，5年生存率比较低。其中，表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是非小细胞肺癌最常见的驱动基因突变。而随着近年来EGFR-TKIs的逐步研发，晚期和复发性非小细胞肺癌的预后得到了显著改善。

奥希替尼（Osimertinib）是一种第三代EGFR-TKI，已被广泛用于EGFR突变非小细胞肺癌患者的一线治疗。然而，治疗一段时间后，会不可避免地出现耐药。这种情况下，临床实践中探索了使用一代或二代EGFR-TKI的可行性。

研究数据

在一项多中心前瞻性观察性研究中，纳入了2018年9月至2020年8月期间接受一线奥希替尼和另一种EGFR-TKI作为二线或三线治疗的EGFR突变非小细胞肺癌患者。

一线奥希替尼的中位无进展生存期（PFS）为12.2个月。在二线和三线治疗中，分别有38例（71.7%）和15例（28.3%）患者再次接受另一种EGFR-TKI治疗。再挑战另一种EGFR-TKI的最常见药物是阿法替尼，其次是吉非替尼、厄洛替尼、厄洛替尼联合贝伐珠单抗和厄洛替尼联合雷莫芦单抗。一线奥希替尼停药的原因是32例（60.4%）患者毒性反应，20例（37.7%）患者疾病进展，1例（1.9%）患者拒绝治疗。最常见的毒性反应是肺炎，其次是皮疹。

对一线奥希替尼和二三线再次接受另一种EGFR-TKI治疗的反应结果如下：一线奥希替尼的ORR和DCR分别为58.5%和77.4%。

在二线和三线治疗中，接受另一种EGFR-TKI治疗的患者的ORR和DCR分别为32.1%和73.6%；中位生存期（OS）为23.9个月。此外，在因毒性反应停药的患者中，ORR和DCR分别为36.4%和81.8%，中位OS为29.8个月；在因疾病进展停药的患者中，ORR和DCR分别为25.0%和60.0%，中位OS为12.8个月。

总的来说，EGFR-TKI再挑战在EGFR突变的非小细胞肺癌患者中具有良好的耐受性，特别是那些因毒性反应而停止使用一线奥希替尼的患者。因此，一二代EGFR-TKI可能是一线奥希替尼治疗失败后的一种有用的治疗选择。

案例分析

一例携带EGFR外显子19 E746_A750del基因突变的晚期肺腺癌女性患者，她接受了奥希替尼作为一线治疗，不幸的是，在治疗过程中出现了获得性耐药C797S突变。随后，患者开始接受埃克替尼治疗，8个月后出现了疾病进展。

一例携带EGFR外显子19缺失突变的男性患者于2018年5月开始接受奥希替尼治疗，颅内和颅外均有部分反应。然而，在治疗一段时间后，出现了获得性耐药突变（EGFR G724S/C797S突变），于是患者开始接受厄洛替尼治疗。治疗2个月后，EGFR外显子19缺失突变的cfDNA百分比下降，EGFR G724S和EGFR C797S突变清除率下降。不幸的是，他的神经系统症状持续恶化，功能状态下降。他不再被认为有资格接受全身化疗，转而接受临终关怀。

总的来说，一二代EGFR-TKIs可能对奥希替尼治疗后获得EGFR C797S耐药突变的患者有效。

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