索尔克研究所的 START 技术结合了狂犬病毒追踪和转录组学，可以精确绘制大脑神经元连接图，特别是识别抑制性神经元亚型中的独特模式，这可能会彻底改变针对性神经治疗的发展。

索尔克研究所的 START 技术以无与伦比的精度绘制了大脑连接图，揭示了抑制性神经元亚型的独特模式，有助于开发有针对性的神经治疗。

索尔克研究所的研究人员开发出了一种新的大脑映射神经技术，它结合了两项先进技术——单突触狂犬病毒追踪和单细胞转录组学——以前所未有的精度绘制大脑复杂的神经元连接。

利用这种称为单转录组辅助狂犬病追踪（START）的技术，研究人员首次确定了大脑皮层抑制神经元转录组亚型的连接模式。

他们表示，绘制神经元亚型连接图的能力将推动新型疗法的发展，这种疗法可以更精准地针对某些神经元和回路。与目前的药理学方法相比，这种治疗方法可能更有效，副作用更少。

标有单突触狂犬病毒（橙色）的皮质神经元。图片来源：索尔克研究所

该研究于 9 月 30 日发表在《神经元》杂志上，首次从转录组细胞类型的分辨率解决了皮质连接问题。

“在治疗神经和神经精神疾病方面，我们本质上是在试图修复一台机器，而没有完全了解它的部件，”资深作者、索尔克生物研究所教授兼 Vincent J. Coates 分子神经生物学主席 Edward Callaway 指出：“START 正在帮助我们创建大脑众多部分及其连接方式的详细蓝图。”

他说，这就像在不知道发动机或车轴是什么的情况下尝试修理汽车。但是如果你有汽车零件图，你就可以开始了解它们如何协同工作以使车轮旋转和汽车移动。这些知识将使你更容易发现系统中的问题并找出修复它所需的工具。

一个 Sst Chordl 细胞示例（左）显示出向皮质层 6 的密集投射，而另一个抑制亚型 Sst Hpse Cbln4（右）显示出向皮质层 4 的密集投射。图片来源：索尔克研究所

在描述大脑各部分时，神经元最初分为两大类：兴奋性神经元（刺激大脑活动的神经元）和抑制性神经元（抑制活动的神经元），类似于汽车的油门和刹车。从那里，它们可以进一步分为子类：兴奋性神经元根据它们所在的大脑层分类，而抑制性神经元则根据它们表达的标记蛋白来识别。

转录组学的最新进展使这些亚类可以进一步细分。利用单细胞RNA测序，科学家现在可以将具有相似基因表达模式的细胞分组，并将每个簇定义为特定的神经元亚型。

Callaway 表示：“定义细胞类型很复杂，因为您可能会根据观察细胞的方法对细胞进行不同的分组。两个细胞可能具有略微不同的基因表达模式，但执行相似的功能，或者两个具有相似基因表达的细胞可以根据其解剖学、连通性或生理学进一步区分。如果您只考虑其中一个特征，最终可能会过度分割或分割不足。START 帮助我们了解哪种级别的分类对电路功能最有意义，这将告诉我们新疗法应该针对哪些细胞。”

索尔克研究所教授 Edward Callaway。图片来源：索尔克研究所

为了创建 START，Callaway 实验室设计了一种将单细胞 RNA 测序与他们之前开发的另一项技术相结合的方法：单突触狂犬病毒追踪。这种方法可以让经过修改的病毒从一种感兴趣的细胞类型跳跃到与其直接相连的细胞。通过检测病毒的最终位置，研究人员可以绘制出哪些细胞与哪些细胞相连。

研究人员首先使用他们的新工具探索小鼠视觉皮层中的连接模式。START 能够解析该区域约 50 种不同的抑制神经元亚型，并将它们的连接映射到皮层各层的兴奋性神经元上。研究人员的研究结果确定了抑制神经元各种转录组亚型之间的不同连接模式，而这些模式是使用以前的方法无法区分的。

“人们通常将所有抑制神经元视为一个统一的群体，但它们实际上非常多样化，试图将它们作为一个群体进行研究或临床治疗，可能会掩盖对大脑功能和疾病至关重要的重要差异。”第一作者、Callaway 实验室前研究生、现任加州大学圣地亚哥分校医学院精神病学住院医师玛丽贝尔·帕蒂尼奥 (Maribel Patiño) 说。

START 揭示了兴奋性神经元的每个皮质层都从 Sst、Pvalb、Vip 和 Lamp5 抑制细胞的特定转录组亚型接收选择性输入。每个亚型的独特连接有助于建立复杂的微电路，这些微电路可能有助于实现专门的大脑功能。

例如，研究人员能够分辨出一种名为 Sst Chodl 细胞的抑制亚型，这种细胞被认为与睡眠调节有关。利用 START，他们发现 Chodl 细胞是与第 6 层兴奋神经元连接最紧密的细胞类型，已知第 6 层兴奋神经元投射到丘脑以协调睡眠节律。

这一前所未有的决议将使神经科学家能够继续揭示特定的神经元亚型如何塑造大脑的回路，从而产生我们的思想、感知、情感和行为。

研究人员的下一步是创建针对每个细胞亚型的病毒载体和基因编辑技术。未来，这些工具可以应用于新型疗法，选择性地修改导致自闭症、雷特综合征和精神分裂症等疾病的特定神经元群。

“我们不知道这些信息在未来 10 年或 20 年内会如何被使用，但我们知道的是技术正在迅速变化，今天用药物治疗大脑的方式与未来治疗大脑的方式不同，”Callaway 强调：“START 可以帮助推动这一创新，因此病毒和资源都可以免费供整个神经科学界使用。”

参考文献：Maribel Patiño、Marley A. Rossa、Willian Nuñez Lagos、Neelakshi S. Patne 和 Edward M. Callaway 撰写的“局部皮质回路的转录组细胞类型特异性”，2024 年 9 月 30 日，Neuron。DOI：10.1016/j.neuron.2024.09.003

这项工作得到了美国国立卫生研究院(R34 NS116885、T32 GM007198、P30 014195、S10 OD023689) 和保罗和黛西索罗斯新美国人奖学金的支持。

来源：索尔克研究所

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