众所周知，人类健康与环境密切相关，一些环境因素可能导致不同的疾病发生。污染是现代社会的一个重要的环境问题，它是由称之为污染物的有害物质扩散到环境中造成的，包括农药、石油烃类、人用和兽用药物、化妆品、重金属、致病菌、全氟和多氟烷基物质以及微塑料等等。

污染物是一种经常被忽视的全球健康风险，也是疾病的最强环境决定因素，2015年全球约有900万例与之相关的早死（占所有死亡的16%）和2.6亿多残疾调整生命年。在高收入国家，非传染性疾病死亡率的主要决定因素主要与生活方式有关，因为污染已在一定程度上得到控制，而在低收入国家，非传染性疾病死亡率主要是由于污染。环境污染相关的非传染性疾病已经并将继续影响全世界许多人，估计死亡率在20-25%之间。

在伊朗西南部，一个以沙尘暴和高水平空气污染为特征的地区收集的数据，将暴露于细颗粒物（PM）与心血管疾病的发病率联系起来。在同一地区，随着环境细颗粒物水平下降，慢性阻塞性肺病的发病率也下降了。因此，空气污染物，特别是细颗粒物，在慢性阻塞性肺病中的病因学中发挥作用。此外，空气污染与心血管疾病和呼吸系统疾病住院率之间也存在密切联系。

在污染导致人类疾病的多种生物学机制中，免疫激活对毒物的反应起着至关重要的作用。例如，持续暴露于PM2.5后，炎症和氧化应激是造成心血管、呼吸和全身后果的主要驱动因素。事实上，肺部免疫细胞对PM2.5的吸收会导致炎症和氧化介质的释放，即使在身体远端部位也能引发损伤。此外，重金属，特别是铅，也可以促进促炎细胞因子的释放，使炎症酶（比如环加氧酶）失调，增加活性氧的产生，从而通过脂质过氧化破坏一些细胞成分，比如磷脂。由此产生的炎症状态会损害细胞免疫反应和体液免疫反应，从而使暴露个体容易发生自身免疫、致敏和疾病。例如，环境污染可通过磷酸肌醇途径引发免疫毒性，参与自身免疫性疾病的发病。

近几十年来，人们对肠道菌群在健康和疾病中的作用有了新的认识，肠道菌群也迅速成为研究的热点。肠道菌群是一个复杂的微生物生态系统，包括生活在人类胃肠道中数以万亿计的细菌、真菌和病毒。由于年龄、性别、抗生素使用、饮食和行为习惯等不同因素，个体之间的肠道菌群组成差异极大。同样，环境污染物也会影响肠道菌群组成，导致肠道菌群失调并改变肠道内稳态。在肠道内，肠道菌群和免疫系统之间会发生复杂的相互作用，这两个因素之间的不平衡可能导致肠道通透性改变、炎症并最终导致肠道疾病。

污染物与免疫系统：慢性炎症的根源

污染是现代社会主要关注的问题之一，因为它对人类健康有各种影响，但人们普遍缺乏认识。公众对空气污染的看法很主观，经常偏离科学界的定义，而且普通人经常低估它的潜在危害。

总体而言，工业化、城市化、人口增长、滥伐森林和汽车生产等，都会加剧空气污染物的暴露。这种暴露会在不同程度上损害人类健康，例如，引起哮喘、慢性肺病、头晕、头痛、心血管功能障碍、免疫失调、胃肠道疾病甚至癌症。

伊朗的一项研究评估了伊朗一个高度城市化地区的人群暴露于空气污染物（比如细颗粒物、二氧化氮、二氧化硫和臭氧）对健康的影响。作者发现，环境暴露于空气污染物的增加与心血管死亡率和心血管或呼吸系统疾病住院之间存在显著关联。此外，许多其它类似的关于空气细颗粒物污染的研究也发现了类似的结果。

参与对抗病原体的免疫系统包含相当数量的细胞和途径，以协调免疫反应。污染物可以影响特异性免疫细胞的活性，比如吞噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞，它们都在免疫反应中发挥重要作用。

吸入空气污染物可以破坏肺部的免疫调节，通过上调树突状细胞的抗原呈递，随后产生炎症细胞因子，比如白细胞介素IL-6，能够上调T细胞反应并抑制调节性T细胞。此外，空气污染物可以通过表观遗传修饰削弱调节性T细胞的活性。空气污染还会通过Th2和Th17辅助性T细胞导致抗病毒免疫失调和适应性免疫反应增加。这些免疫过程参与空气污染暴露后慢性阻塞性肺病和哮喘恶化的过程。

抗原氧化可能导致许多自身免疫性疾病中的自身耐受性丧失。一项人群队列研究将暴露于气体污染物，特别是一氧化碳、甲烷和一氧化氮确定为原发性干燥综合征的独立危险因素。在潜在的分子机制中，IL-6信号通路似乎参与其中。此外，意大利的一项回顾性观察研究发现，长时间暴露于直径PM10会增加类风湿性关节炎的风险，而暴露于PM2.5会增加类风湿性关节炎、结缔组织疾病和炎症性肠病的风险。

污染可以通过促进病毒粘附到呼吸道黏膜或通过降低巨噬细胞的吞噬功能，导致对病原微生物的免疫反应失调。在COVID-19大流行期间，意大利米兰对医护人员进行的一项大型研究发现，二氧化氮暴露与SARS-CoV-2感染风险增加有关，但也与阳性个体抗体水平升高有关。这些数据都证实了空气污染物在病毒感染中的致病作用及其影响对病原体的免疫反应的能力。

空气污染物通过血液进入中枢神经系统后，也会对中枢神经系统产生毒性作用。它们可以直接损害神经元或使小胶质细胞和脑部免疫细胞的功能失调。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻巨噬细胞，在启动适应性免疫反应中也起着关键作用。在中枢神经系统中，有毒的空气污染物可以刺激小胶质细胞对抗它们，从而引起大脑炎症。因此，空气污染物被认为是累及大脑的炎症性疾病发病和复发的环境因素之一，比如多发性硬化症。

同样，水和土地污染物，比如初级和次级微塑料，也会引发炎症。动物研究表明，摄入这些物质会导致肠道炎症和菌群组成的破坏，从而导致全身性疾病。氧化应激是由细颗粒物和微塑料激活的炎症途径的关键因素。低剂量的活性氧可以作为信号分子，被宿主免疫系统用于对抗病原体（比如吞噬作用），但高浓度的活性氧可诱导氧化损伤、组织功能障碍和炎症。

有研究人员调查了PET塑料微粒对小鼠肠道的影响，得到了意想不到的结果。长时间暴露于最小剂量的PET塑料微粒后，肠道屏障以及淋巴细胞、中性粒细胞和巨噬细胞的数量都没有改变。然而，免疫调节基因下调了，并对肠道免疫细胞代谢产生了影响。摄入后，肠道细胞通常通过内吞作用摄取塑料微粒。因此，塑料微粒会引起细胞内氧化应激，损害线粒体功能并诱导细胞凋亡。由裂解细胞释放的包裹的塑料微粒会激活病原体识别受体，比如Toll样受体，并引发炎症。此外，中性粒细胞对塑料微粒的内吞作用会导致细胞死亡，并释放中性粒细胞胞外诱捕网，将塑料微粒保留在体内。此外，塑料微粒很容易与蛋白质（比如免疫球蛋白、补体和凝血蛋白）相互作用，形成蛋白冠，并与某些化学物质和病原体相互作用，增加其毒性。

在肠道水平，污染物可通过免疫细胞产生多种细胞因子（比如转化生长因子TGF-β和白细胞介素IL-17）以及先天免疫受体（比如Toll样受体）的改变来发挥有害作用。例如，在对肠道有害的污染物中，汽油和农药会直接促进肿瘤坏死因子TNF和白细胞介素IL-17的释放。此外，农药通过活性氧产生、白细胞凋亡或细胞周期损伤来发挥其免疫毒性。细颗粒物还通过增加促炎细胞因子的表达，同时增加上皮通透性，以及破坏肠道菌群和短链脂肪酸稳态，来诱导肠道屏障功能的丧失。

多环芳烃会影响上皮细胞Th17辅助性T细胞与调节性T细胞的平衡和芳香烃受体。芳香烃受体是一种外源物质受体，能够对各种污染物作出反应并促进解毒。芳香烃受体的慢性激活会产生免疫毒性，影响调节性T细胞与Th17辅助性T细胞的分化。尿液中羟基化多环芳烃的剂量与呼吸损伤有很大的相关性。

重金属可以以有机或无机化合物自然存在于环境（例如空气、水、土壤等）中，也可以作为工业和燃烧过程的产物存在，接触重金属对免疫系统和免疫调节具有重要影响。例如，镉是一种生物学上非必需的重金属，对免疫细胞具有毒性作用，比如促进促炎细胞因子，抑制吞噬活性，使中性粒细胞和淋巴细胞凋亡，降低自然杀伤细胞活性，产生活性氧和氧化应激以及潜在的基因毒性。重金属也会通过氧化应激降低脂质和氨基酸代谢。

塑料工业中使用的双酚类物质是内分泌干扰物。双酚A暴露会增强巨噬细胞生长激素促分泌受体的表达和结肠黏膜中炎症介质的释放，比如白细胞介素IL-6。生长激素促分泌受体的配体是胃饥饿素，一种营养感应激素，能够调节代谢和炎症。

柴油尾气颗粒物会导致小鼠肠道中炎症性吞噬细胞亚群增加和抗炎症的巨噬细胞减少。

在过去的几十年里，一些研究也调查了污染对致癌风险的影响。暴露于空气污染物会显著增加成人和儿童一生中患癌症的风险。此外，重金属（比如砷、汞、钒和铅）可以在尿中积累，导致泌尿系统异常的发生，比如肾脏、输尿管、膀胱或前列腺肿瘤。因为为了从血液中清除这些有毒物质和化学物质，泌尿系统经常与它们接触。

大量证据表明，空气污染与男性和女性不孕症的发生率、低出生率以及不同的癌症（比如胃肠癌、呼吸道癌、妇科癌和脑癌）有关。长期暴露于细颗粒物和二氧化氮与肺癌之间也存在因果关系。

污染导致的癌症风险增加，其中一种机制是DNA甲基化改变，另一个危险因素是氧化应激以及随之而来的免疫系统对病原体的过度激活和调节性T细胞抑制导致的自我耐受性丧失。这些情况会导致慢性低度炎症，可促进肿瘤疾病的发生。

PM2.5暴露可促进人肺腺癌细胞系A549的增殖和迁移。暴露于PM2.5后，它们的Wnt/β-catenin信号通路上调，一种被称为miR-582-3p的microRNA的表达增加。事实上，一些研究表明，细颗粒物（PM）诱导的代谢和炎症途径的变化（例如，NF-kB、氧化应激、miRNA表达的改变）与癌症的发生和进展有关。此外，PM2.5暴露会激活肺癌细胞中的芳香烃受体，随后激活参与肿瘤增殖和转移的信号通路。

多氯联苯（PCBs）可通过激活芳香烃受体上调微粒体酶乙酰辅酶A -乙酰转移酶1（ACAT1），从而增加前列腺癌的侵袭性。

一项评估大规模环境石油泄漏对肺部影响的研究表明，接触石油或分散剂可导致炎症、细胞死亡和潜在基因毒性。

全氟和多氟烷基物质是一类氟化脂肪族化学物质，它们作为致癌物被广泛研究，可导致激素紊乱并引起表观遗传扰动。一些研究已经确定了消防员可接触到的全氟和多氟烷基物质的多种来源，比如火灾现场的水成膜泡沫、空气和粉尘。重要的是，与一般人群相比，消防员显示出更高的癌症风险，比如胃肠道和泌尿系统肿瘤，不仅是因为他们的职业暴露于全氟和多氟烷基物质，而且还暴露于其它化学物质，比如苯和苯并芘。主要的致癌机制似乎是DNA甲基化的改变，可以使一些肿瘤抑制基因失活，miRNA表达的变化和代谢失衡。

污染与肠道菌群

人类肠道中生活着数以万亿计的微生物，它们所编码的基因数量比人类自身基因组所编码的基因要多得多。肠道细菌种类主要隶属于厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门、梭菌门和疣微菌门6个细菌门。肠道菌群是动态变化的，在个体间和个体内表现出巨大的差异，特别是对食物、药物和污染物的反应。外源物质、肠道菌群和宿主之间存在复杂的相互作用，一方面，细菌受到外源物质的影响，但与此同时，它们也参与外源物质的生化改变。此外，通过改变污染物的化学结构，肠道微生物可以调节它们对宿主的有害影响。

长期暴露于聚苯乙烯微塑料可以通过减少黏液产生来损害小鼠的肠道屏障。此外，它可以改变肠道菌群的组成，减少微生物多样性和放线菌的数量，并可以影响代谢途径，比如氨基酸和胆汁酸代谢。此外，微塑料在生态系统中释放有毒的化学物，比如六溴环十二烷、邻苯二甲酸二丁酯和铜离子，并作为那些可在其表面形成生物膜的微生物的载体，从而进一步导致肠道菌群失衡。将人类肠道菌群暴露于接近每日膳食摄入量的微塑料浓度，结果显示特定的肠道微生物物种粘附并在其上形成生物膜，比如铜绿假单胞菌、大肠杆菌和表皮葡萄球菌。

持久性有机污染物（POPs），比如四氯二苯并呋喃、四氯二苯并对二恶英和多氯联苯，可降低细菌代谢活性，影响碳、丙酮酸、脂质和蛋白质代谢等。有些持久性有机污染物是在塑料生产过程中添加到塑料中的化学添加剂，但塑料在使用过程中也会吸附持久性有机污染物。 此外，塑料的回收利用和焚烧也会造成持久性有机污染物的环境释放。

一些研究调查了持久性有机污染物、肠道菌群失调和相关疾病之间的相互作用。例如，多氯联苯和有机氯农药会导致拟杆菌门、乳酸杆菌和梭菌的胆盐水解酶活性失调，从而影响胆汁酸代谢。另外，杀虫剂滴滴涕（DDT）的代谢物DDE具有内分泌干扰和致癌潜力，可增加变形菌门的数量和厚壁菌门/拟杆菌门的比例，导致糖尿病前期和肥胖。

暴露在空气污染物中会破坏肠道菌群组成的平衡，导致菌群失调以及随后出现“肠漏”。最近的一项系统性综述强调了人体研究中暴露于大气颗粒物污染与肠道菌群组成之间的负相关关系。特别是空气污染降低了微生物的多样性，增加了变形菌门、脱铁杆菌门和拟杆菌门的数量，减少了疣微菌门的水平。在老年人中，小螺菌与PM2.5暴露呈正相关，这种菌会降解黏蛋白，而粘蛋白是肠道黏液层的组成部分，对肠道共生菌群的稳态至关重要。

一方面，空气污染物会对嗜黏蛋白阿克曼氏菌产生负面影响，这是一种具有抗炎特性的细菌，能够增强肠道屏障；另一方面，可以增加弯曲杆菌的相对丰度，它们通常是胃肠道致病性的，例如空肠弯曲杆菌。空气污染物介导的肠道损伤和炎症表现为局灶性上皮脱落、黏蛋白Muc2水平降低和结肠粒细胞浸润增加。细颗粒物也可以通过肠上皮炎症干扰蛋白质代谢和钙信号。

PM2.5会以浓度依赖性的方式降低肠道微生物α-多样性。此外，一些空气污染相关的血清和粪便代谢物（例如2,5-呋喃二甲酸）也与慢性阻塞性肺病患者的脂质和脂肪酸代谢紊乱有关。

肠道菌群也会受到水和土地污染物的影响。2020年，我国生态环境部南京环境科学研究所的一项调查发现，抗生素，尤其是四环素，在江苏南京的水体中广泛存在，引发了人们对饮用水安全的担忧。

在水污染物中，砷和镉等重金属会破坏肠道菌群和代谢，导致菌群缺乏多样性。镉和砷暴露会导致巴恩斯氏菌、别样杆菌和普雷沃氏菌等的上调。此外，一些产丁酸的细菌显著减少，代谢物相互作用也减少了。这些变化可能导致2型糖尿病和其它代谢紊乱的发生。重金属污染，

如铅、钴和锌，也会对一些抗生素耐药性菌群的选择产生影响。铅会增加马文布赖恩特氏菌（Marvinbryantia）和瘤胃球菌的丰度，减少α-变形菌门。

此外，汞是饮用水和鱼类中的一种潜在污染物，因为它可以在工厂和农业活动的废水中积累，可以改变暴露小鼠的肠道菌群组成。事实上，汞暴露后，变形菌门和拟杆菌门的数量减少，梭菌、密螺旋体和螺旋杆菌的数量增加。

暴露于含镉的污染物会损害肠道屏障并促进炎症，导致双歧杆菌、乳酸杆菌和粪便短链脂肪酸水平降低。双歧杆菌和乳酸杆菌是保护人体肠道屏障和局部免疫调节的有益微生物，它们的减少会导致镉依赖性肠道炎症反应。

吸入柴油尾气颗粒物也可诱导小鼠结肠上皮炎性损伤，乳酸杆菌减少。值得注意的是，移植经柴油尾气颗粒物处理过的供体菌群的小鼠也会出现相同的结肠损伤，而补充乳酸杆菌可以产生有益的结果。让大黄蜂口服柴油尾气颗粒物，会导致肠道菌群组成的显著变化以及信号转导和代谢相关的基因表达的变化，旨在应对应激反应。最近也有研究将暴露于柴油尾气颗粒物后小鼠肠道菌群的结构变化与肥胖联系起来，他们还发现肠道短链脂肪酸水平与体重增加同样相关。

全氟和多氟烷基物质也会影响肠道菌群。双酚A通常用于食品容器和其它塑料制品的生产。在动物中，双酚A会导致拟杆菌门/厚壁菌门平衡的改变。此外，它被认为是一种内分泌干扰物，能够改变生殖功能，并导致皮质醇失衡。

食物中存在的双酚P同样会导致肠道菌群失调，表现为厚壁菌门数量增加，拟杆菌门数量减少，变形菌门数量增加（包括沙门氏菌，弯曲杆菌和螺杆菌等致病菌），α-多样性减少。这会通过脂多糖相关炎症通路激活而导致肠道屏障破坏。

一项母婴研究评估了出生前后全氟和多氟烷基物质暴露对肠道菌群的影响。通过分析母体和婴儿样本，他们发现全氟和多氟烷基物质暴露与母体粪便中更高丰度的史氏甲烷短杆菌相关，但它们对婴儿菌群的影响较弱。然而，产前全氟和多氟烷基物质暴露，特别是全氟己烷磺酸，与儿童肠道菌群变化和神经行为障碍之间存在关联。全氟己烷磺酸水平与较高的肠球菌丰度和较低的产短链脂肪酸细菌有关。此外，全氟己烷磺酸诱导的α-多样性变化与行为问题呈正相关。

污染与炎症性肠病和结直肠癌

在过去的几十年里，炎症性肠病得到了广泛的研究。遗传和环境因素都有助于其病理发生，例如，环境暴露与人类健康和疾病的遗传易感性之间存在相互作用。细颗粒物、二氧化氮、二氧化硫和饮用水中的有毒物质（比如重金属或化学物质）等环境污染物与胃肠道损伤导致炎症性肠病有关。

肠黏膜不仅暴露于食物和水污染物，也暴露于空气污染物，它们可通过肺黏膜纤毛清除到达胃肠道。在肠道中，吸入污染物会导致脂质氧化、肠道菌群破坏、上皮屏障完整性受损和细菌代谢物的产生，从而导致全身性代谢后果。总的来说，颗粒诱导的肠道炎症是它们对肠上皮细胞的直接作用和肠道微生物释放有毒代谢物的结果。随后产生的活性氧会破坏上皮紧密连接，增加肠道通透性。因此，细颗粒物和微生物产物进入固有层并与免疫细胞相互作用，引发促炎反应，会进一步增加肠道通透性。肠道菌群失调可导致肠道炎症，事实上，受炎症性肠病影响的患者存在共生微生物的减少，这在健康人群中不存在的。

在IL-10基因敲除的小鼠（一种常用的炎症性肠病模型）中，长期暴露于粗颗粒物（PM10）决定了上皮损伤和黏膜粒细胞浸润。这些变化伴随着肠道菌群的变化，表现为厚壁菌门和疣微菌门过度生长，拟杆菌门和产短链脂肪酸的细菌减少。丁酸减少导致其肠道和全身有益作用丧失，诱发肠道屏障功能障碍和促炎反应。

摄入超细颗粒（直径 < 100 nm）会导致低密度脂蛋白受体敲除小鼠的疣微菌门增加，放线菌门、蓝细菌门和厚壁菌门减少，以及随后由于巨噬细胞和中性粒细胞的肠道浸润增加而导致的肠道炎症。

在健康志愿者中，吸入柴油尾气颗粒物可促进Th1相关细胞因子（比如TNF）的释放，在动物研究中可促进全身和结肠水平的氧化应激。有趣的是，暴露于柴油尾气颗粒物可以增加人间充质干细胞中炎症细胞因子的产生，促进炎症信号通路。此外，柴油尾气颗粒物依赖性活性氧损伤会降低结肠炎小鼠中这些细胞的治疗潜力。

有研究评估了短期暴露于空气污染物，特别是PM10，对炎症性肠病发作发生率的影响，结果发现，患有左侧溃疡性结肠炎的男性因炎症性肠病住院治疗与他们在前几天暴露的空气污染水平呈正相关。

苯并芘是一种多环芳烃家族的有毒物质，它可以通过使菌群平衡向炎症方向偏移而诱导肠道炎症。在暴露于苯并芘的小鼠粪便样本中，具有抗炎功能的乳酸杆菌和产短链脂肪酸的瘤胃球菌都减少了。此外，与溃疡性结肠炎相关的产碱菌科细菌在暴露于苯并芘后增加了。一项对美国成人样本的横断面分析发现，多环芳烃暴露与肠道疾病之间存在显著相关性。

在肠道水平，砷、镉、铬、铅和汞等重金属与氧化应激、肠道微生物变化和炎症有关，导致肠道屏障功能障碍。一些研究评估了溃疡性结肠炎患者样本中的重金属浓度，结果显示血清中铅和铜含量高，头发中锌含量高，肠道中铁含量高。此外，铁暴露可能会加剧疾病症状。

在结肠炎小鼠模型中，双酚A和双酚芴处理会分别显著改变糖代谢和脂肪酸代谢。此外，它们都会诱导炎症反应，因此，这些环境污染物在溃疡性结肠炎发生中发挥作用。据观察，长期接触双酚A会对肠道健康产生负面影响，而一次摄入受污染的食物不会。在炎症性肠病患者中，双酚A血清浓度在疾病活跃期增加。一项针对克罗恩病患者的观察性研究证实了这些数据，表明G蛋白偶联雌激素受体在活动性疾病患者中的表达增加，并与双酚A水平相关。此外，双酚A水平与血清IL-23和内毒素水平相关，因此，这种内分泌干扰物在炎症性肠病肠道屏障损伤和全身性炎症中发挥重要作用。暴露于双酚类，包括双酚A、双酚S和双酚F，可通过增加体液和炎症细胞介导性反应，损害对卵清蛋白的口服耐受性。只有双酚F与小鼠结肠炎加重、结肠中TNF-α水平升高和粪便免疫球蛋白A （IgA）降低有关。

在水污染物中，微塑料在水源中无处不在，通过饮食长期接触微塑料会导致肠道屏障受损、肠道菌群失衡和代谢改变，从而引发肠道炎症。此外，与没有胃肠道疾病的人相比，先前存在胃肠道疾病的人会出现更严重的后果。微塑料通过诱导氧化应激、损害免疫细胞趋化性和体液免疫反应，来发挥免疫毒性作用，从而削弱免疫系统的抗菌能力。

在小鼠模型中，微塑料会诱导结肠黏膜过度增生，增加肠道干细胞的数量和增殖细胞核抗原（PCNA）和c-Myc癌基因的表达。此外，微塑料加重了结肠炎的临床表现和组织学损伤。炎症性肠病患者的粪便微塑料浓度（尤其是聚对苯二甲酸乙二醇酯和聚酰胺）要高于健康对照者，并且与疾病严重程度相关。塑料容器和粉尘已被确定为微塑料的最重要来源。最近一项涉及2.2万名没有炎症性肠病的参与者的前瞻性队列研究表明，被重金属（比如汞、锰）、消毒剂或肥料污染的饮用水会增加炎症性肠病的风险。

结直肠癌是世界上第二大癌症死亡原因。众所周知，慢性炎症可导致癌变，因此，溃疡性结肠炎和克罗恩病是结直肠癌的危险因素。慢性肠道炎症可引起氧化应激和DNA损伤，结果导致异常增生，最终导致癌症的发生。在这种情况下，由于菌群失调和随后的慢性炎症发生，肠道菌群似乎起着关键作用。特别是具核梭杆菌、产毒素的大肠杆菌和产肠毒素脆弱拟杆菌，似乎与人类结直肠癌的发生过程有关。细菌群落，比如黏液侵入性生物膜，而不是单个生物体，与肠道致癌有关，特别是当它们与宿主和环境因素相互作用时。

结直肠癌的其它危险因素包括饮食、肥胖、遗传因素和环境污染物。最近的一项研究表明，排放空气污染物（比如壬基酚、萘、锑、锰、有机锡化合物、二氯甲烷和钒）的工业区附近的居民比水污染工业区附近的居民患结直肠癌的风险更高。

一项综合荟萃分析发现，暴露于细颗粒物PM2.5与结直肠癌风险增加之间存在很强的关联。他们报告说，与亚洲相比，北美特别是美国的发病率和死亡率更高。此外，一项旨在评估10年空气污染物暴露对美国成年人原发性癌症发病率影响的研究显示，PM2.5和二氧化氮暴露与结直肠癌的发生之间存在关联。

同时，据报道，农药和除草剂的使用与结直肠癌有关。一生中接触除草剂和杀虫剂的天数与结直肠癌风险之间存在相关性。有机氯农药可促进抑癌基因P16启动子的甲基化，从而降低其表达，最终导致结直肠癌的发生。一项病例对照研究描述了长期暴露于低剂量持久性有机污染物的致癌潜力。通过对有机氯农药和多氯联苯的血清浓度进行评估发现，它们与结肠直肠息肉和结直肠癌存在关联。作为高度亲脂性的化学混合物，持久性有机污染物可在脂肪组织中积累并释放到血液循环中。

由于各种流行病学研究已经认识到全氟和多氟烷基物质暴露与癌症之间的关联，有研究调查了全氟和多氟烷基物质暴露与结直肠癌预后之间的潜在联系。北京医院的一项研究招募了300多名患者，结果发现全氟和多氟烷基物质的血清浓度与转移性淋巴结数量呈正相关。因此，全氟和多氟烷基物质会对结直肠癌患者的预后产生负面影响。

饮用水的加氯消毒处理可能与结直肠癌和膀胱癌的发生有关。在加氯消毒过程中，氯化反应产生的卤化烷化学物质和羟基呋喃酮显示出致癌活性。埃塞俄比亚的一项病例对照研究表明，多年饮用加氯消毒的水是结直肠癌的一个危险因素。长期暴露于三卤甲烷（加氯消毒饮用水中的消毒副产物）的男性患结直肠癌的风险更高，尤其是近端结肠癌。在女性中未发现三卤甲烷与结直肠癌之间的关联。

有毒重金属在人体内的生物积累与结直肠癌风险之间也存在关联，其毒性机制通常包括氧化应激、酶抑制、细胞信号通路失调和DNA损伤。例如，铅会增加细胞内活性氧的产生，使其超过生理抗氧化能力，从而对蛋白质、脂质和DNA造成损害。长期暴露于低剂量的铝会导致结肠细胞氧化应激，导致慢性炎症和基因组不稳定。铬暴露会损害DNA修复机制，降低p53的表达，从而破坏细胞周期调控，促进细胞增殖。同样，低剂量镉会刺激细胞增殖和生存反应，而高剂量镉会诱导细胞死亡。同时，一项系统综述证实了铬暴露与胃癌和结直肠癌的关联。

双酚A与结直肠癌的发生有关，它会促进上皮细胞向间质细胞的转变。双酚A暴露也会导致肌成束蛋白的上调，这与化疗耐药性有关。肿瘤组织脂质代谢（比如甘油磷脂代谢途径）可能在双酚A与结直肠癌之间的联系中发挥重要作用。双酚A暴露可通过NADPH氧化酶和线粒体电子传递链促进活性氧的过度产生，进而诱导结肠癌细胞的侵袭性。双酚A暴露也与成人死亡率增加有关。然而，尿液中的双酚A水平似乎与癌症死亡率呈U型关系。极低水平的双酚A也可能会对癌症存活产生负面影响，这可能是由于双酚A在肿瘤细胞中调节细胞周期和凋亡的作用。

丙烯酰胺是各种食物（比如咖啡、薯条、面包和饼干）在加热过程中形成的污染物，国际癌症研究中心表示，丙烯酰胺是一种可能对人类致癌的化合物。但是，已经进行了一些流行病学研究中，大多数研究显示丙烯酰胺与结直肠癌风险没有明确的关联。

二恶英化合物通过芳香烃受体显示出致癌作用。作为肠道菌群代谢物的传感器，芳香烃受体可通过多种机制在微生物介导的肿瘤发生中发挥作用，促进肿瘤微环境中的免疫耐受和肿瘤转移。

由于胃肠道是微纳米塑料的入口，现代研究已逐渐阐明它们与结直肠癌的关系。与非肿瘤结肠组织相比，肿瘤结肠组织中聚乙烯和聚酰胺等微塑料的数量更高。事实上，各种研究都集中在微纳米塑料的致癌潜力上，它能够促进炎症和遗传毒性，并在细胞和组织中积累。微塑料环境暴露的增加与早发性（50岁以下）结直肠癌数量的增加存在时间相关性。微塑料可能降低肠道黏液层的保护作用，从而增加了致癌的可能性。

总结

污染是现代社会的一个重要问题，它会严重影响人类健康，但人们普遍缺乏认识。环境污染物可通过不同的分子机制促进多种病理发生。污染物可以影响免疫系统和相关途径，扰乱其调节并引发促炎反应。暴露于某些污染物也会导致肠道菌群的改变，使有益微生物的丰度减少，比如产短链脂肪酸的细菌，以及促炎物种的过度生长。随后的肠道屏障功能障碍以及氧化应激和炎症反应的增加，在胃肠道炎症性疾病的发病机制中发挥作用。此外，污染物会通过各种机制促进炎症、异常增生甚至癌症，比如氧化应激、细胞信号通路失调、细胞周期损伤和基因组不稳定。总之，环境污染与宿主免疫系统和肠道菌群之间存在强烈的相互作用，这可能导致慢性疾病的发生。

毫无疑问，改善公共卫生是人类可持续发展的前提，也是经济增长的必要条件。然而，日益严重的环境污染对公众健康构成了威胁。实施环境调控政策已成为治理环境污染的有效途径以及实现公众健康的基础和保障。早在1998年，我国政府就制定了减少酸雨和二氧化硫排放的“两控区”政策，旨在控制酸雨和二氧化硫污染，保护人类健康和生态环境，减少经济损失，实现可持续发展。两控区政策也是第一个将环境目标评估纳入环境监管体系的政策。两控区政策通过降低环境污染水平和呼吸系统疾病的发病率，对公众健康确实产生了积极影响。

除了改善公共卫生此外，提高普通民众对污染物对人类健康的负面影响的认识也很重要。当我们不得不面对一些环境污染问题时，我们普通民众又能做些什么来保护我们的健康呢？鉴于环境污染对肠道菌群的影响，调节肠道菌群，比如使用益生菌、摄入膳食纤维、补充短链脂肪酸等，作为预防或减少污染诱发的炎症性疾病的方法，也成为了人们研究的重点。

益生菌是摄入足够数量对宿主健康有益的活性微生物。另一方面，益生元是不溶性膳食纤维，可选择性地促进肠道有益细菌的生长，促进营养吸收并在免疫调节中发挥作用。例如，乳酸杆菌可以帮助对抗炎症性肠病患者的炎症，具有抑制可导致肠道损伤的碳酸酐酶和NF-κB促炎通路的能力。乳酸杆菌可以分泌lactoceptin，可选择性降解促炎趋化因子，并降低TNF-α转换酶的表达，从而抑制巨噬细胞炎症介质。

某些益生菌，比如巨大芽孢杆菌，也可以作为重金属汞和铅的螯合剂并降解氨和硝基苯酚等，从而发挥有益作用。此外，巨大芽孢杆菌对病原体具有抗氧化和抗菌活性。暴露于微塑料的小鼠会出现睾丸功能障碍和肠道菌群组成的改变，比如乳酸杆菌丰度降低，普雷沃氏菌丰度升高，而补充益生菌可以下调IL-17信号通路和炎症反应，从而改善生殖功能。

此外，在细颗粒物暴露引起的疾病中，膳食纤维或短链脂肪酸也可作为一种辅助治疗手段发挥有益作用。短链脂肪酸来源于肠道细菌发酵膳食纤维，它们对维持肠道内稳态和调节全身免疫反应至关重要。补充短链脂肪酸靶向短链脂肪酸/G蛋白偶联受体信号，可以减少空气污染相关炎症，防止肠肺轴的破坏。膳食纤维（比如麦麸和果胶）也可以减少重金属（比如砷、镉和汞）对人体肠道菌群的负面影响。

总之，我们首先可以通过增加城市绿化、促进公共交通、减少工业排放等公共卫生政策，以降低环境污染物水平及其对人体健康的影响。此外，我们也可以通过健康的饮食和生活方式来保护好我们的肠道菌群，从而减轻环境污染对人体健康的负面影响。

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参考资料：

Rio P, et al. (2024) Pollutants, microbiota and immune system: frenemies within the gut. Front Public Health. 12:1285186.