战胜阿尔茨海默病——我们正无限接近

罗夕夕记录日常 2024-08-27 14:10:58
批准的新型免疫疗法:为早期阿尔茨海默病患者带来新希望

在长达二十年没有新的阿尔茨海默病药物问世之后,FDA在过去几年内批准了两款新药——多纳那单抗(Donanemab)与仑卡奈单抗(Lecanemab)。

这两种疗法均通过注射单克隆抗体以清除大脑中的有毒淀粉样蛋白,这些蛋白被认为是导致阿尔茨海默病的关键因素。其中,仑卡奈单抗需要每两周进行一次输注,而多纳那单抗则需每月输注一次。

多纳那单抗能在18个月内减缓认知衰退的速度达35%

当前,正处在阿尔茨海默病领域的一个非常重要的时刻,当然我们也要知晓,这些疗法并非灵丹妙药。一项临床试验显示,多纳那单抗能在18个月内减缓认知衰退的速度达35%,但两种药物似乎只能延缓疾病进展,并不能完全阻止其发展。

虽然这类药物的效果较为温和,大约能将认知衰退速度降低30%,但它们可以为患者提供大约六个月的稳定期,在这段时间内患者的病情不会进一步恶化。对于这种终将致命的疾病来说,能让患者有更多的时间记住他们的亲人,我认为这是有意义的。

第三种抗体类药物Remternetug也进入了临床试验阶段

监管机构的态度

然而,并非所有监管机构都对这些治疗方案表示支持。今年7月底,欧洲监管机构拒绝了仑卡奈单抗的上市申请,认为其效益较小,同时指出了该药物可能导致的脑肿胀和出血等副作用。在礼来公司的TRAILBLAZER-ALZ 2试验中,接受多纳那单抗治疗的患者中有超过三分之一出现了脑出血的情况,且有三名患者因此死亡。

随着第三种抗体类药物Remternetug也进入了临床试验阶段,人们开始探讨是否这类免疫疗法如果能在疾病早期甚至症状出现前使用,效果是否会更好。

抽血诊断阿尔茨海默病——正在来临

未来,这一假设可能更容易在试验中得到验证,因为随着这些药物的兴起,血液检测技术也取得了长足进步,能够筛查出反映大脑中致病蛋白积累的分子信号。

两年前,国家老龄化研究所资助的一项研究证明,通过测量血浆中的特定淀粉样蛋白生物标志物可以预测大脑中淀粉样的积累量。此外,一些研究指出另一种有毒蛋白——Tau蛋白形成的缠结可能与认知衰退更为相关。最近发表在《美国医学会杂志》(JAMA)上的一项研究表明,检测血液中一种与Tau蛋白相关的生物标志物ptau-217,能以90%的准确率诊断阿尔茨海默病,其效果优于认知评估和CT扫描。

其他治疗途径,疫苗首当其冲

淀粉样蛋白清除免疫疗法只是众多正在探索的阿尔茨海默病治疗方法之一,未来可能会出现更多针对疾病基础生物学的新疗法。仑卡奈单抗和多纳那单抗为下一代护理奠定了基础,并为研究人员开发更有效的、针对疾病根本原因的疗法提供了缓冲时间。

当前,整个阿尔茨海默病药物开发领域弥漫着一股乐观情绪。其中一个最活跃的研究领域是阿尔茨海默病疫苗,这些疫苗试图激发免疫系统产生针对多种致病性脑蛋白的自身抗体。

某生物科技公司正在研发一款创新疫苗,旨在同时针对淀粉样蛋白和Tau蛋白。AC Immune和Alzinova也有自己的疫苗候选产品处于研发管线中。这些努力代表了继2000年代初第一款阿尔茨海默病疫苗因引发脑炎而被放弃后,该领域的显著复苏。

从早期失败中吸取了许多教训。新一代疫苗采取了更为精细的方法。通常认为β淀粉样肽驱动阿尔茨海默病的发生,但这种肽存在无毒和有毒两种形式。最有毒的形式通常被称为寡聚体,如果不特异性地针对这种形式,疫苗很可能无法发挥作用,因为它会与大量无活性β淀粉样肽发生非特异性反应。

疫苗候选产品旨在生成对抗淀粉样蛋白寡聚体的抗体。目前的试验主要针对轻度认知障碍的阿尔茨海默病患者,但将来这类疫苗也可能在更早的阶段使用。如果成功的话,我们最终可以考虑为尚未患有阿尔茨海默病的人群提供预防性的疫苗接种,并评估其减缓或预防疾病发生的能力。因此,诊断技术的进步在这方面至关重要。

车轮战,各路诸侯共战阿尔茨海默病

尽管阿尔茨海默病疫苗的研发已经持续了一段时间,但最近的一篇综述论文指出,目前在研的药物中有75%是基于衰老生物学的途径。

我们现在知道,衰老是阿尔茨海默病的主要风险因素,但阿尔茨海默病并不是衰老的正常部分。通过数十年的研究,我们了解到由衰老生物学引起的机能障碍如何导致疾病的发展。目前有几个新颖的途径,包括炎症、表观遗传学以及血管和线粒体功能障碍,研究人员正试图将这些转化为新的药物。

大脑消耗了人体20%的能量供应,衰老研究显示,随着年龄的增长,葡萄糖代谢逐渐下降。因此,一些制药公司正在寻找通过靶向这一代谢功能障碍来减缓认知衰退的方法,譬如,目前正在研究其GLP-1药物司美鲁肽是否有助于维持大脑的葡萄糖代谢率。

正如其他慢性疾病如癌症和高血压一样,需要一系列不同的治疗组合来解决阿尔茨海默病的症状及其多种潜在病因。

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