209年，49岁的刘备任荆州牧，与孙权联姻。庞统以从事的身份试署耒阳县令。因在任不理县务，治绩不佳，被免官。吴将鲁肃写信给刘备，推荐庞统，信中说：庞士元非百里才也，使处治中、别驾之任，始当展其骥足耳。刘备召见庞统。两人纵论上下古今，刘备对庞统大为器重，任命庞统为治中从事。此后，刘备倚重庞统的程度仅次于诸葛亮。庞统和诸葛亮同为军师中郎将。210年，周瑜去世，庞统送葬到吴地，深受吴人的器重。211年，刘备留诸葛亮、关羽等镇守荆州，而自己则带领庞统，率领数万兵士进入益州。214年，刘备调诸葛亮、张飞等人带兵攻克白帝、江州、江阳。不久，刘备包围雒城。庞统率众攻城，被飞箭射中，死去。时年三十六岁。