【药品名称】

通用名：二甲双胍马来酸罗格列酮片

商品名：文达敏

【生产企业】

GlaxoWellcome．S.A

【成份】

本品为复方制剂，其组分为：马来酸罗格列酮和盐酸二甲双胍。

【作用与适应症】

在饮食控制和运动的基础上，本品适用于目前正在使用罗格列酮和二甲双胍联合治疗的患者或单用二甲双胍治疗后血糖控制不佳的患者的血糖改善。

【规格】

每片含盐酸二甲双胍0.5g与马来酸罗格列酮2mg（以罗格列酮计）。

【用法用量】

总则

本品的剂量选择应依据患者目前罗格列酮和/或二甲双胍的使用剂量。

下列关于罗格列酮或二甲双胍单药治疗控制不佳的患者使用本品的推荐剂量是根据罗格列酮和二甲双胍联合治疗的临床实践经验提出的。

本品抗糖尿病治疗的剂量应当根据个体化疗效和耐受性来确定，但不应超过推荐的每日最大剂量8mg/2000mg。

本品应分次和食物一起服用，逐渐加量。这样可以减少胃肠道酎作用（主要是二甲双胍引起的副作用），便于确定每个患者的最小有效剂量。

应当给予充足的时间评价疗效。应使用空腹血浆血糖(FPG)作为判断本品疗效的指标。当二甲双胍剂量增加以后，经过1-2周观察如果控制效果不佳，可以考虑增加剂量。当罗格列酮剂量增加以后，建议观察疗效8-12周，如果疗效不佳，建议递增用药剂量。

推荐用药剂量

二甲双胍单药治疗控制不佳的患者：一般本品的起始剂量为：4mg罗格列酮（每日总剂量）+现用的二甲双胍剂量（见表1）。

罗格列酮单药治疗控制不佳的患者：一般本品的起始剂量为：1000mg二甲双胍（每日总剂量）+现用的罗格列酮剂量（见表1）。

表1、二甲双胍马来酸罗格列酮片起始剂量

从罗格列酮和二甲双胍联合治疗转用本品：通常本品的起始剂量为已用的罗格列酮剂量和二甲双胍剂量。

如果需要加强血糖控制：本品的每日剂量可按需要增加罗格列酮4mg和/或二甲双胍500mg，推荐的每日最大剂量为8mg/2000mg。尚未对先前用过其他口服降糖药治疗的患者转用本品安全性和有效性进行特殊研究。2型糖尿病治疗方案的任何改变都应慎重，并应对血糖控制进行适当的监测。

符殊人群

本品不宜用于孕妇和儿童。选择老年患者使用本品的初始剂量和维持量都应较为保守，因为该人群可能伴有肾功能减退。任何剂量调整都应基于对患者肾功能密切监测的结果。一般情况下，老年人、体质虚弱者和营养不良的患者不应递增至本品的最大剂量。肾功能的监测是必须的（特别是老年患者），这样有助于预防与二甲双胍治疗相关的乳酸酸中毒（参见【警告】）。

【副作用与不良反应】

在为期26周的临床对照试验中，马来酸罗格列酮与盐酸二甲双胍2.5g/日联合治疗中所报告的有关不良事件发生率和类型见表2，表中亦包含罗格列酮和二甲双胍单用于临床试验中时报告的不良事件。

表2、26周双盲临床试验中患者报告的不良事件（任一治疗组中发生率≥5%的事件）

罗格列酮和最大剂量二甲双胍联合治疗，患者低血糖的发生率比单用罗格列酮或单用二甲双胍治疗时的发生率高。患者低血糖的发生率在双盲研究中，罗格列酮与最大剂量二甲双胍组为3.0%)。二甲双胍组为1.3%，罗格列酮组为0.6%，安慰剂组为0.2%。

少数使用罗格列酮治疗的患者可能出现贫血和水肿等不良事件。总体上，这些事件的严重程度一般为轻中度，通常不需要停止罗格列酮治疗。患者水肿的发生率在罗格列酮治疗组为4.8%，安慰剂组为1.3%，二甲双胍组为2.2%，罗格列酮与最大剂量二甲双胍组为4.4%。总体上看，罗格列酮与二甲双胍联合治疗所发生不良事件的类型与单用罗格列酮发生的不良事件类型相似。罗格列酮与二甲双胍联合治疗的贫血发生率为7.1%，高于罗格列酮单药治疗。二甲双胍联合治疗临床试验中，患者在治疗前的血红蛋白/红细胞压积水平较低，可能是造成这些研究中贫血发生率较高的原因(参见【副作用与不良反应】中“实验室检查异常，血液系统”)。

上市后经验：

除已报告的来自于临床试验的不良反应以外，尚有如下关于本品上市后的或与单组分相关的不良事件的描述。由于此类事件属于自愿上报，且来源于未知数量的人群，因此无法准确地评估其发生频率或建立与药物暴露之间的因果关系。

上市后的经验显示，已有报告接受噻唑烷二酮类药物治疗的患者发生严重不良反应（伴有/或不伴有致死结果），可能与容积增加（如充血性心力衰竭、肺水肿和胸腔积液）有关(详见【警告】中罗格列酮部分)。罕见发生皮疹、瘙痒、荨麻疹、血管性水肿、过敏反应和Stevens—Johnson综合症的报告。

收到本品应用中新发生或加重糖尿病性黄斑水肿，伴有视力下降的上市后报告（参见【注意事项】，罗格列酮，黄斑水肿）。

实验室检查异常

血液学：马来酸罗格列酮可导致患者的平均血红蛋白和红细胞压积下降，且与剂量相关（个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达到1g/dL和3.3%）。单用马来酸罗格列酮或与二甲双胍/磺酰脲类药物合用时，血液学指标改变的时间和程度是相似的。马来酸罗格列酮与二甲双胍合用组患者的贫血发生率较高，可能与治疗前患者血红蛋白和血球压积水平较低有关。马来酸罗格列酮亦可致白细胞计数轻度下降。血液学指标降低可能与马来酸罗格列酮可增加血容量相关。

在为期29周的盐酸二甲趿胍对照试验中’先前血清维生素B12正常的患者经过治疗后，约7%的患者血清维生素B12降低到正常水平以下，但没有临床症状。这可能与二甲双胍通过维生素B12-内源因子复合物干扰维生素B12的吸收有关，但非常罕见发生贫血。停用二甲双胍或补充维生素B12后可以迅速恢复。

血脂：服用马来酸罗格列酮后，可观察到血脂指标发生的改变（参见“临床研究”）。

血清转氨酶：在多项临床试验中，共有4598例患者接受了马来酸罗格列酮治疗，暴露量约为3600病人年，无药物诱导肝毒性或ALT水平升高的证据。

在安慰剂或阳性药物对照试验中，谷丙转氨酶水平超过正常上限3倍的可逆性升高的发生率分别为：罗格列酮组0.2%、安慰剂组0.2%和阳性对照组0.5%。高胆红素血症的发生率分别为：罗格列酮组0.3%、安慰剂组0.9%和阳性对照组1%。

在临床应用（包括长期开放临床试验）中，谷丙转氨酶的升高超过正常上限3倍的发生率分别为：罗格列酮组0.35/100病人年、安慰剂组0.59/100病人年和阳性对照组0.78/100病人年。

本品单用较二甲双胍或格列苯脲单用骨折常见。服用本品女性患者骨折大多数发生在上臂、手和足（参见【注意事项】）。

【禁忌】

NYHA分级为Ⅲ或IV级的患者禁用本品(参见【警告】)。

本品禁用于肾脏疾病或肾功能不全（如，血清肌酐水平≥1.5mg/dL[男]，≥1.4mg/dL[女]，或肌酐清除率异常）的患者，这些异常也可能继发于心血管衰竭（休克）、急性心肌梗死和败血症等（见【警告】和【注意事项】）。

本品禁用于已知对马来酸罗格列酮或盐酸二甲双胍药物过敏的患者。

本品禁用于急性或慢性代谢性酸中毒的患者，包括伴或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应当用胰岛素治疗。

【注意事项】

总原则

盐酸二甲双胍

肾功能监测：二甲双胍大部分经肾脏排泄，随着肾功能损害的加重，二甲双胍蓄积和乳酸酸中毒的危险性升高。因此，血清肌酐水平高于其所在年龄组正常上限的患者不宜用本品。因为随着年龄老化，肾功能逐渐减退，高龄患者使用本品应从小剂量开始，逐渐加量，应当采用控制血糖的最小有效剂量。在老年人中，特别是≥80岁的患者，应当常规监测肾功能，一般不宜将本品中的二甲双胍递增到最大剂量(2g)（参见“警告”“用法用量”）。

在开始用本品治疗之前应当检查肾功能，用药后至少应每年检测1次，以评估和确定肾功能是否正常。对可能发生肾功能障碍的患者．肾功能的监测频度应予以增加，如果出现肾脏损害应当停用本品。

可能影响肾功能或影响二甲双厦清除的合并用药：可能影响肾功能或引起血流动力学明显改变，或可能干扰二甲双胍清除的合并用药，例如通过肾小管分泌排泄的阳离子药物（参见“注意事项”，“药物相互作用”），这些药物应当慎用。

需要血管内注射碘化造影剂的放射学检查(如，静脉尿路造影、静脉胆管造影、血管造影和造影剂加强的计算机断层扫描(CT)；血管内注射碘化物造影剂可引起肾功能的急性改变，与二甲双胍治疗患者发生乳酸酸中毒有关（参见“禁忌”）。因此，准备做此类检查的患者在检查前或检查过程中应当暂时停用本品，术后48小时内也不宜用本品，在重新检查肾功能结果正常的情况下，再恢复用药。

缺氧状态：无论什么原因引起的心血管衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死和其他造成缺氧的疾病都可能引起乳酸酸中毒，也可能引起肾前性氮质血症。使用本品治疗的患者出现此类事件，应当立即停药。

外科手术：进行任何外科手术时都应当暂时停用本品（不限制进食和饮水的小手术除外），只有在患者恢复饮食及肾功能结果评估正常时才能恢复用药。

饮酒：酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。因此应当警告患者用本品治疗期间不宜过量饮酒，包括短期和长期饮酒。

肝功能损害：因为肝功能损害与某些病例的乳酸酸中毒有关，所以有临床或实验室肝脏疾患证据的患者一般应当避免使用本品。

维生素B12水平：为期29周的盐酸二甲双胍临床试验中，约7%的患者原来正常的血清维生素B12水平降低到正常水平以下．但没有临床表现。这种维生素水平降低可能是因为通过B12-内源因子复合物干扰B12的吸收，但罕见贫血发生，并且停用二甲双胍或补充维生B12后迅速恢复。建议使用本品治疗的患者每年测定血液学指标，发现任何明显异常应当查明原因并积极处理（参见“注意事项”，“实验室检查”）。某些患者（维生素B12或钙摄取和吸收不足的患者）容易出现维生素B12水平低于正常的情况，这些患者每2-3年应当常规定血清维生素B12水平。

以前得到控制的糖尿病的临床状态改变：先前使用本品制良好的2型糖尿病患者出现实验室检查异常或临床疾病（特别是诊断不明的疾病），应当立即检查明确是否有酮症酸中毒或乳酸酸中毒的证据。检查项目包括血清电解质和酮体、血糖，必要时检查血pH、乳酸、丙酮酸和二甲双胍水平。如果发生任何一种形式的酸中毒，都必须立即停用本品，并采取适当的纠正措施（参见“警告”）。低血糖：单用二甲双胍治疗时，一般情况下不会发生低血糖，但如果热量摄入不足、高强度运动没有补足热量、同时使用其他降糖药（如磺酰脲类或胰岛素）或在饮酒等情况下也会有低血糖发生。老年人、体质虚弱或营养不良的患者以及肾上腺或垂体功能不全的患者、酒精中毒者特别容易发生低血糖。老年人以及服用β-肾上腺素能阻滞剂药物者发生的低血糖比较难以识别。

血糖控制不佳：用糖尿病治疗方案治疗病情稳定的患者，如出现发热、创伤、手术等应激状况时，可能发生暂时性血糖控制不佳。这种情形下，有必要停用本品，暂时用胰岛素治疗。在急性应激状态过后，可重新使用本品治疗。

马来酸罗格列酮

总原则：

根据罗格列酮的作用机制，必须有内源性胰岛素时，罗格列酮才能发挥作用。因此，本品不能用于1型糖尿病的治疗。

低血糖：本品与其它降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。水肿：本品应慎用于水肿患者。在健康志愿者参加的临床试验中，受试者服用罗格列酮8毫克/日，一日一次，连续服用8周，平均血浆容量显著增加，与安慰剂组比较具有统计学意义。由于包括罗格列酮在内的噻唑烷二酮类可引起液体潴留，可能使充血性心力衰竭加重或引起充血性心力衰竭，所以有心衰症状的患者应慎用本品。应严密监测患者心衰的症状及体征（参见【警告】及【注意事项】）。2型糖尿病患者的临床对照试验结果显示，接受马来酸罗格列酮治疗的患者中，会出现轻到中度的水肿，并可能与剂量有关。

黄斑水肿：上市后在一些服用本品或其他噻唑烷二酮类药物的2型糖尿病患者中，报告了黄斑水肿。一些患者主诉视物模糊和视力下降，但是一些患者是经常规眼科检查所诊断。在黄斑水肿诊断时，大多数患者伴有外周水肿。一些患者停服噻唑烷二酮类药物后，他们的黄斑水肿得到改善。按照美国糖尿病协会的标准治疗指南，糖尿病患者应由眼科医生定期进行常规的眼科检查。另外，如果糖尿病患者出现视力症状，应该立即去眼科就诊，而不管患者的基础用药或其他体检发现如何（参见【副作用与不良反应】，上市后经验）。

骨折：在一项为期4-6年的新诊断2型糖尿病患者单药治疗血糖控制的临床试验中，单用本品女性患者骨折发生率（9.3%，每100病人年中2.7位患者）较单用二甲双胍（5.1%，每100病人年中1.5位患者）或单用格列苯脲（3.5%，每100病人年中1.3位患者）增高。单用本品女性患者骨折大多数报告发生在上臂、手和足。应考虑患者，特别是女性患者接受本品治疗的骨折风险，并注意按现行的诊疗常规评估和维护患者的骨健康。

体重增加：罗格列酮单用或与其他降血糖药物联合使用时，可能观察到剂量相关的体重增加(见表3)。体重增加的机制尚不清楚，但可能与液体潴留及脂肪蓄积有关。

上市后罗格列酮单用或与其他降血糖药物联合应用时，罕有体重增加过快、超过临床试验中常见的体重增加量病例报告。应监测出现以上体重增加的患者的体液潴留及血容量相关事件（如过度水肿和充血性心力衰竭）。

表3、马来酸罗格列酮临床试验期间体重（kg）与基线相比的变化量

血液系统：在所有临床对照试验中，马来酸罗格列酮单用以及与其他降血糖药物联合治疗的患者可能发生血红蛋白和红细胞压积降低（其平均降低幅度分别≤1.0g/dL和≤3.3%）。此改变主要出现于罗格列酮治疗或增加罗格列酮剂量后的前3个月。使用罗格列酮治疗的患者白细胞计数也稍有降低。上述改变可能与罗格列酮治疗后引起的血浆容量增加有关，并可能与剂量相关(参见【副作用与不良反应】中“实验室检查异常”)。

排卵：罗格列酮与其他噻唑烷二酮类药物一样，可能引起某些绝经期前停止排卵的妇女重新排卵。因此，这些患者用本品治疗期间发生妊娠的危险性升高(参见【注意事项】中“妊娠”)。因此，绝经期前的妇女应采取适当的避孕措施。临床研究中没有针对这种作用进行专门研究，所以其反应的发生率尚未知。虽然临床前研究中发现有激素平衡失调现象（见【药理毒理】中“致癌性、致畸性、生殖毒性”），但这一发现的临床意义尚不明确。如果发生意料外的月经功能失调，应权衡继续使用本品治疗的受益。

肝脏反应：噻唑烷二酮类中的另一种药物曲格列酮与特发性肝毒性反应相关，临床应用中极罕见肝功能衰竭、肝移植和死亡的病例报告。在上市前的2型糖尿病临床对照试验中，曲格列酮治疗组与安慰剂组相比，有临床意义的肝脏转氨酶升高（ALT超过正常上限3倍）的机率增高。极罕见可逆性黄疸的病例报告。

上市前的临床试验中，4598例患者使用了马来酸罗格列酮，总暴露量约3600病人年，未发现药物诱发肝毒性反应或ALT升高的迹象。上市前对照试验中，患者出现ALT升高超过正常上限3倍的发生率，使用罗格列酮治疗为0.2%，安慰剂组为0.2%，阳性对照药组为0.5%。使用罗格列酮治疗的患者出现的ALT升高是可逆的，与罗格列酮治疗没有明显的因果关系。

在上市后马来酸罗格列酮的应用中，有肝炎和肝脏转氨酶升高超过正常上限3倍或以上的报告。但这些报告中致死性或非致死性肝衰竭的情况极其罕见，尚不确定因果关系。罗格列酮在化学结构上与曲格列酮有相似处，曲格列酮已退出美国市场，在临床应用中与特异性肝毒性有关，且有肝衰竭、肝移植和死亡的罕见报告。在其他大规模长期对照临床试验结果和上市后安全性监测资料公布以前，建议使用本品治疗的患者定期监测肝功。所有患者在开始服用本品前都应当检测肝脏转氨酶，服药后根据医生医嘱定期复查肝酶。基线转氨酶升高（ALT超过正常上限2.5倍）的患者不宜使用本品治疗。基线时或本品治疗过程中转氨酶轻度升高（ALT水平≤正常上限2.5倍）的患者应当查明转氨酶升高的原因。转氨酶轻度升高的患者开始或者继续使用本品应当慎重，要进行密切的临床随访，包括增加监测转氨酶的频度，以确定肝脏转氨酶升高是否缓解或恶化。如果使用本品治疗的患者ALT水平升高到大于正常上限3倍，应尽早复查肝酶。若复查ALT水平仍然超过正常上限3倍，应当停用本品。

尚无评价曲格列酮治疗间出现肝功能异常、肝功能障碍或黄疸的患者应用本品的安全性临床试验资料。所以服用曲格列酮期间出现黄疸的患者不宜使用本品。如果患者出现肝功能障碍的症状，如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食和/或尿色加深，应当检查肝脏转氨酶。如果出现黄疸，应当停用本品。此外，如果肝脏疾病或肝功能障碍的程度较重，有发生乳酸酸中毒的可能，应停用本品。

实验室检查：应当定期检测空腹血糖和糖化血红蛋白以便监测治疗效果。

所有患者在开始服用本品前都应当检测肝脏转氨酶，服药后根据医生医嘱定期复查肝酶【见【注意事项】，肝脏作用及【副作用与不良反应】，实验室异常和血清转氨酶水平）。

开始治疗前，要检测血常规（如血红蛋白/红细胞压积和红细胞指标）以及肾功能（血清肌酐），并定期复查，至少一年一次。在使用二甲双胍的治疗中，罕见巨幼细胞贫血，如怀疑此疾病，应当排除维生素B12缺乏症的可能性。

患者须知：应告知患者使用本品治疗时潜在的利与弊，以及可选择的其他治疗方式。还应告知患者坚持饮食控制、限制体重和经常参加运动的重要性，因为这些生活方式均有助于改善胰岛素敏感性。应强调规律检查血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、肾功能和血常规的重要性。应告知患者本品虽在开始用药后1—2周起效，但要达到最佳的血糖改善效果则可能需要2-3个月。应向患者解释发生乳酸酸中毒的危险性、以及其症状和诱发因素（见【警告】和【注意事项】部分）。如果出现不明原因的过度换气、肌肉疼痛、不适、嗜睡或其他非特异的症状，应建议患者立即停用本品，并尽快就诊。使用本品任何剂量且病情稳定的患者，出现的胃肠道症状可能并非与用药有关，胃肠道症状常见于开始使用二甲双胍治疗的早期阶段。后期发生的胃肠道症状则可能是由乳酸酸中毒或其他严重疾病所致。应劝告患者使用本品治疗期间不要过度饮酒，无论是短时间内饮酒还是长期饮酒。应告知所有患者在开始服用本品前都应当检测肝脏转氨酶，服药后根据医生医嘱定期复查肝酶，如出现不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食或尿色加重等症状的患者应立即就诊。

用本品治疗期间体重增加过快、水肿加重、出现气急或其他心衰症状的患者，应立即就诊。

使用本品治疗与其他噻唑烷二酮类药物一样，可能引起某些绝经期前已停止排卵的妇女重新排卵。因此，这些患者使用本品治疗期间出现妊娠的危险性升高(参见【注意事项】中“妊娠”)。因此，建议绝经期前妇女应采取适当的避孕措施。临床研究中没有对这种反应作专门的研究，所以发生率尚未知。

警告

盐酸二甲双胍

乳酸酸中毒

乳酸酸中毒为罕见，且严重的代谢并发症，可发生于本品治疗过程中二甲双胍蓄积的情况下。发生乳酸酸中毒时，约50%的病例可能致命。乳酸酸中毒的发生与许多病理生理状态相关联，包括糖尿病，只要有明显组织灌流不足和低氧血症就容易发生乳酸酸中毒。乳酸酸中毒的特征是血乳酸水平升高(大于5mmol/L)．血液pH降低，电解质紊乱伴离子间隙增大，以及乳酸俩酮酸比例增大。如果明确二甲双胍是造成乳酸酸中毒的原因，二甲双胍的血浆水平往往大于5μg/mL。

据报道，盐酸二甲双胍治疗的患者中乳酸酸中毒的报告发生率很低(约0.03例/1000病人年暴露量，约0.015例死亡/1000病人年暴露量)。报道的病例主要见于有明显肾功能不全的糖尿病患者，包括内源性肾病和肾脏灌流不足．经常见于同时有多种内外科疾病的患者，或同时使用多种药物治疗的情况。需要药物治疗的充血性心衰患者，特别是有低灌流和低氧血症危险的不稳定型心绞痛或急性充血性心衰患者，发生乳酸酸中毒的危险性升高。乳酸酸中毒的危险性随着肾功能障碍程度和患者年龄的升高而增加。因此，服用本品的患者通过常规监测肾功能，并使用最低有效剂量进行治疗，可明显降低乳酸酸中毒的危险性。特别是对老年患者的治疗，应密切监测患者的肾功能。80岁以上的老年人很容易发生乳酸酸中毒，一般不宜用本品治疗，除非这些患者的肌酐清除率测定表明患者的肾功能没有减退。此外，当出现低氧血症、脱水和脓毒症的相关症状时，应立即停用本品。由于肝功能损害可显著限制患者清除乳酸的能力，所以有临床和实验室证据的肝脏疾患患者一般应当避免使用本品。服用本品期间，患者应当注意不能过多饮酒，无论是短期还是长期，因为酒精可增强盐酸二甲双胍对乳酸代谢的作用。此外，血管内使用放射造影剂或手术以前，应当暂时停用本品(见【注意事项】）。

乳酸酸中毒的发病往往不明显，仅伴有非特异性症状，如全身不适、肌肉痛、呼吸窘迫、睡眠增加，以及非特异性的腹部不适。明显酸中毒的患者也可能有低体温、低血压和顽固性心动过缓。患者和医生，必须意识到这些症状的临床意义，并告诉患者当出现这些症状时应立即就诊（见【注意事项】），并停用本品直到查明原因。监测血清电解质、酮体、血糖，必要时检查血液pH，乳酸水平以及血液中的二甲双胍水平有助于查明原因。无论本品的剂量大小，患者剂量稳定后出现的胃肠道症状（即开始治疗时最常见的症状）应不会与药物相关。之后发生的胃肠道症状应当是由乳酸酸中毒或其他严重疾病引起。服用本品的患者，空腹静脉血乳酸水平高于正常上限，但低于5mmol/L时，并不能说明会发生乳酸酸中毒，亦可以用其他机制来解释，例如糖尿病或肥胖控制不佳、剧烈的体力活动或标本处理的技术问题（参见【注意事项】）。

有代谢性酸中毒而无酮症酸中毒（酮尿和酮血症）时应当怀疑乳酸酸中毒。乳酸酸中毒是医疗急症，必须住院治疗。服用本品的患者如果出现乳酸酸中毒，应当立即停药，并及时采取相应的支持措施。由于盐酸二甲双胍可通过透析清除(血流动力学条件良好的情况下，清除率达到170ml/分)；所以建议立即进行血液透析以纠正酸中毒，清除蓄积的二甲双胍。这种治疗往往可以立即消除症状，迅速康复(参见【禁忌】和【注意事项】)。

马来酸罗格列酮

心衰和其他心脏作用：罗格列酮和其他噻唑烷二酮类一样，单用或与其它抗糖尿病药物合用时，可引起体液潴留．而体液潴留可能加重或诱导心衰。应严密监测患者心衰的体征和症状。如果出现上述症状和体征，应根据现有治疗标准，按心衰给与控制。此外，应酌情考虑减量或停用本品。（参见【警告】）。如果发生任何心脏功能恶化，应该停止本品的治疗。

充血性心力衰竭（(NYHA分级为I级和II级)的患者接受罗格列酮治疗发生心血管事件的风险增加。224位2型糖尿病．且NYHA分级I和II级（射血分数≤45%）的患者参加了为期52周、双盲、安慰剂对照的超声心动图试验，且患者仍接受原抗糖尿病和充血性心衰的治疗。一个独立委员会按照先前定义的标准（判定）对液体-相关事件（包括充血性心力衰竭）和因心血管原因住院进行了盲态评估。除外定义的不良事件，研究者也报告了其他心血管不良事件。尽管观察到射血分数较基线无治疗差异，在治疗52周与安慰剂比较，观察到本品治疗组有更多的心血管事件（参见表4）。

表4：NYHA分级I和II级充血性心力衰竭患者接受罗格列酮或安慰剂（附加原抗糖尿病和充血性心力衰竭治疗）的突发心血管不良事件

NYHA分级为Ⅲ或IV级的患者禁用本品。不推荐有心衰症状的患者使用本品。

未对纽约心脏协会(NYHA)，心功能状态III级和IV级的患者进行马来酸罗格列酮的临床试验。此类患者不宜使用本品（见【禁忌】）。

驾驶和机器操作能力的影响

【药物相互作用】

马来酸罗格列酮：

抑制、诱导或经细胞色素P450的药物：体外药物代谢研究提示，罗格列酮在临床治疗浓度范围内不抑制任何主要的P450酶。体外资料证实，罗格列酮主要经CYP2C8代谢，极少部分经CYP2C9代谢。吉非贝齐：与单独使用罗格列酮（4mg，每天一次）相比，罗格列酮（4mg，一天一次）合用CYP2C8抑制剂吉非贝齐（600mg，一天两次）7天后，可增加罗格列酮AUC127%。当合用吉非贝齐时会有与罗格列酮剂量相关不良事件的潜在可能，故应减少罗格列酮的应用剂量。

利福平：与单独服用罗格列酮（8mg）相比，合用CYP2C8诱导剂-利福平（600mg．每天两次）6天后．有减少罗格列酮的AUC66%的报道（见【注意事项】）。

CYP2C8抑制剂（如吉非贝齐）可能增加罗格列酮的AUC，而CYP2C8诱导剂（如利福平）可能降低罗格列酮的AUC。因此，在使用罗格列酮治疗期间，如果开始或停止使用CYP2C8抑制剂及诱导剂，应根据临床反应调整糖尿病的治疗方案。

硝苯地平和口服避孕药（炔雌醇和炔诺酮）主要经CYP3A4代谢，因此与罗格列酮(4mg每日2次)合用，不会对这些药物产生具有临床意义的药代动力学影响。

盐酸二甲双胍：

呋塞米：在健康人中，对单剂二甲双胍-呋塞米药物相互作用的研究表明：两种化合物的药代动力学参数受合并用药的影响。呋塞米可使二甲双胍的血浆和血液Cmax增加22%，血液AUC增加15%，二甲双胍的肾脏清除率无明显改变。与二甲双胍合用时，呋塞米的Cmax和AUC分别比单用时减少31%和12%，终末半衰期缩短32%，呋塞米的肾脏清除率无明显改变。尚无二甲双胍与呋塞米长期合用时相互作用的资料。

硝苯地平：在正常健康人中，单剂二甲双胍-硝苯地平药物相互作用的研究表明，与硝苯地平合用，二甲双胍的血浆Cmax和AUC分别增加20%和9%，尿中排出量也有所增加，Tmax和半衰期不受影响。硝苯地平可能增加二甲双胍的吸收。二甲双胍对硝苯地平的影响很小。

阳离子药物：理论上，阳离子药物（如，阿米洛利、地高辛、吗啡、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄啶和万古霉素）都经过肾小管分泌排泄，所以有可能与二申双胍竞争共用的肾小管运输系统而与其发生相互作用。在正常健康人的单剂和多剂二甲双胍-西眯替丁药物相互作用的研究中，已经观察到二甲双胍与口服西咪替丁之间有这种相互作用，二甲双胍的血浆峰浓度和全血浓度升高60%，二甲双胍的血浆和全血AUC增加40%。单剂研究中清除半衰期没有变化。二甲双胍对西咪替丁的药代动力学没有影响。虽然这种与阳离子药物（如，阿米洛利、地高辛、吗啡、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄啶和万古霉素）的相互作用仍然是理论上的（西咪替丁除外），但使用经近端肾小管分泌系统排泄的阳离子药物的患者，用本品治疗时应当密切观察病情，调整本品和/或干扰药物的剂量。

其他：某些药物可以引起高血糖，导致血糖控制失效。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂、皮质类固醇、吩噻嗪、甲状腺素类、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经药、钙通道阻滞药物和异烟肼。使用本品治疗的患者，如果要同时使用这些药物，应当密切监测病情，保持良好的血糖控制。在健康志愿者的单剂相互作用研究中，二甲双胍与普萘洛尔的药代动力学相互不受影响，二甲双胍与布洛芬的药代动力学相互不受影响。

大鼠给予罗格列酮3mg/kg/day时可使胎盘出现病理改变。大鼠妊娠和哺乳期连续给予罗格列酮可引起窝仔减少，新生鼠生存能力下降和出生后生长迟缓，但发育迟滞可于青春期后恢复。本品中罗格列酮对大鼠、家兔胎盘、胚胎/胎仔和仔代的无影响剂量分别为0.2mg/kg/day、15mg/kg/day，约为人用本品中罗格列酮每日最大推荐剂量下AUC的4倍。

二甲双胍：二甲双胍剂量高达600mg/kg/day时，对大鼠和家兔无致畸作用。按单位体表面积比较，这分别相当于人用本品中二甲双胍每日最大推荐剂量2000mg所达到暴露量的2倍和6倍。胎儿药物浓度的测定表明胎盘对二甲双胍有部分屏障作用。

分娩：尚不明确本品或其所含成分对人分娩的影响。

【包装】

铝塑泡罩包装。14片/盒，28片/盒。

【药物分类】

抗糖尿病药物