【药品名称】
商品名：普来乐
【生产企业】
江苏豪森药业股份有限公司
【成份】
本品主要成份为培美曲塞二钠。
辅料：甘露醇，枸橼酸。
【作用与适应症】
非小细胞肺癌
本品单药适用于既往接受一线化疗后出现进展的局部晚期或转移性非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者的治疗。
不推荐本品在以组织学为鳞状细胞癌为主的患者中使用。
恶性胸膜间皮瘤
【规格】
0.2g（以培美曲塞计）。
【用法用量】
本品必须在有抗肿瘤化疗应用经验的合格医师的指导下使用。本品只能用于静脉输注。
其溶液的配制必须按照“静脉输注溶液的配制”的说明进行。
本品与顺铂联用：
恶性胸膜间皮瘤
本品的推荐剂量为500mg/m2体表面积(BSA)，静脉输注10分钟以上。每21天为一周期，在每周期的第1天给药。顺铂的推荐剂量为75mg/m2BSA，静脉输注时间应超过2小时，应在21天周期的第1天培美曲塞给药结束约30分钟后再给予顺铂。接受顺铂治疗之前和/或之后要有适宜的水化方案（具体给药建议可参见顺铂说明书）。
本品单独用药：
非鳞状细胞型非小细胞肺癌
对于既往接受过化疗的非小细胞肺癌患者，本品推荐剂量为500mg/m2BSA，静脉输注10分钟以上。每21天为一周期，在每周期的第1天给药。
预服药物
为了减轻毒性，必须指导接受培美曲塞治疗的患者每日口服低剂量的叶酸制剂或含叶酸的复合维生素。在首次培美曲塞给药前7天中，至少有5天每日必须口服一次叶酸而且在整个治疗过程中以及培美曲塞末次给药后21天应继续口服叶酸。在培美曲塞首次给药前一周中，患者还必须接受一次维生素B12肌肉注射，此后每3个周期注射一次。在以后的维生素B12注射时，可以与培美曲塞安排在同一天。在临床试验中，所试验的叶酸剂量范围为350-1000μg，维生素B12的剂量为1000μg。临床试验中最常使用的叶酸口服剂量是400μg（见【注意事项】）。
补充皮质类固醇
在没有接受皮质类固醇预服给药的患者中，皮疹的发生更多见。地塞米松（或同类药物）预服给药可以降低皮肤反应的发生率和严重程度。在临床试验中，培美曲塞给药前一天、给药当天和给药后一天进行了地塞米松4mg每日两次口服给药（见【注意事项】）。
实验室监测和剂量调整的建议
监测
所有接受培美曲塞的患者均应进行全血细胞计数检查，包括血小板计数。应对患者的最低值和恢复情况进行监测，在临床试验中，在每次给药前及每周期的第8和15天进行检查。每次给药前还应进行定期的生化检查，以评估肾功能和肝功能。只有当绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)≥1500cells/mm3、血小板计数≥100000cells/mm3，肌酐清除率≥45ml/min，总胆红素≤1.5倍正常值上限，碱性磷酸酶(AP)、天冬氨酸氨基转移酶（AST或SGOT）和丙氨酸氨基转移酶（ALT或SGPT）≤3倍正常值上限时，患者才能开始下一个周期的治疗。如果肿瘤累及肝脏，碱性磷酸酶、AST和ALT≤5倍正常值上限是可接受的（见【注意事项】）。
剂量调整
在下一个治疗周期开始时，需根据既往治疗周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性进行剂量调整。为了获得充分的恢复时间，可以延迟治疗。待恢复后，应根据表1-3中的指南对患者再次治疗，表1-3中的指南适用于培美曲塞单药治疗或与顺铂联合用药时的剂量调整。
表1：血液学毒性所致培美曲塞和顺铂的剂量调整
如果患者发生≥3级非血液学毒性（不包括神经毒性），应暂停本品治疗，直至恢复到治疗前水平或稍低于治疗前水平。应按照表2指南的要求恢复治疗。
停药建议
如果患者经历2次减量后，再次发生了任何血液学或非血液学3或4级毒性，应中止培美曲塞治疗，如果发生了3或4级神经毒性，应立即停止治疗。
肾损害的患者
在临床试验中，除对所有患者给予的剂量调整建议外，肌酐清除率≥45mL/min的患者不需要剂量调整。因为肌酐清除率低于45mL/min的治疗患者数量不足，无法为该组患者提供剂量调整建议（见【药代动力学】）。因此，根据标准Cockcroft和Cault公式计算（见下面）或根据Te99m-DPTA血清清除率法测量的肾小球滤过率(GFR)来算得肌酐清除率，如果患者的肌酐清除率＜45mL/min，不应进行培美曲塞给药。
在肌酐清除率＜80mL/min的患者中进行培美曲塞与非甾体类抗炎药(NSAID)合并给药时，应予以谨慎（见【药物相互作用】）：
肝损害的患者
没有发现AST(SGOT)、ALT(SGPT)或总胆红素与培美曲塞药代动力学之间的关系。没有对肝损害的患者，例如胆红素＞1.5倍正常值上限和/或转氨酶＞3.0倍正常值上限（不存在肝脏转移）或＞5.0倍正常值上限（存在肝脏转移）的患者进行特别的研究：
配药及给药注意事项
如同其它有潜在毒性的抗癌药物一样，应谨慎处理和配制培美曲塞溶液。建议带手套。如果培美曲塞溶液与皮肤接触，立即使用肥皂和水彻底清洗皮肤。如果粘膜接触了培美曲塞，用清水彻底冲洗。
培美曲塞不是起疱剂：对培美曲塞外渗无特别解毒剂。到目前为止鲜有培美曲塞严重外渗的报告，培美曲塞外渗处理可按照当地对非起疱剂外渗处理的常规进行。
静脉输注溶液的配制
应无菌操作进行重新溶解和进—步稀释培美曲塞静脉输注溶液。
计算本品用药剂量及用药瓶数。每瓶含一定量的过量培美曲塞以保证抽取量达到标示量。
每瓶200mg药品用8ml不含防腐剂的9mg/mL(0.9%)氯化钠注射液溶解成浓度为25mg/ml，的溶液。慢慢旋转直至粉末完全溶解。所得的溶液澄清，颜色为无色至黄色或黄绿色都是正常的。重新溶解溶液的pH值为6.6-7.8。且溶液需要进一步稀释。
静脉输注前必须观察药液有无颗粒物及颜色变化；如果发现不溶性微粒，不能输注。
重新溶解的培美曲塞溶液必须用不含防腐剂的9mg/mL(0.9%)氯化钠注射液进一步稀释至100mL，静脉输注10分钟以上。
在冷藏或室温及光照条件下．重新溶解的培美曲塞溶液及输注溶液的化学和物理特性可在重新溶解后24小时内保持稳定。按上述要求制备的培美曲塞重新溶解液和输注溶液中均不含抗菌防腐剂，仅供一次使用，应废弃未使用的溶液。
按上述要求配制的培美曲塞适用于聚氯乙烯(PVC)给药装置和静脉输液袋。
在静脉输注前，仪推荐使用0.9%的氯化钠注射液（无防腐剂）用于重新溶解及静脉输注前的进一步稀释：培美曲塞与含钙稀释剂物理性质不相容，包括乳酸林格氏注射液(USP)和林格氏注射液(USP)，因此，不应使用这些溶液。尚未研究培美曲塞与其它药物和稀释剂的联合使用，因此，不推荐将培美曲塞与其它药物和稀释剂联用。
【副作用与不良反应】
由于各临床试验条件差异很大，不良反应率不能直接用于与其他临床试验的不良反应率相比，也不可能反映出临床实践中观察到的不良反应率。
在临床试验中，采用培美曲塞单药治疗时的最常见不良反应（发生率≥20%）有乏力、恶心和食欲减退。当培美曲塞与顺铂联用时，增加的常见不良反应（发生率≥20%）包括呕吐、嗜中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、口腔炎/咽炎、血小板减少和便秘。
国外不良反应信息：
非小细胞肺癌(NSCLC)-与顺铂联用
表4报告了试验中随机接受了培美曲塞加顺铂治疗的839例初治的非小细胞肺癌患者中，以及随机接受了吉西他滨加顺铂治疗的830例初治的非小细胞肺癌患者中，大于5%的患者报告的不良反应的发生率及严重程度。所有患者均接受了试验治疗作为局部晚期或转移性非小细胞肺癌的初始治疗，且两组患者均接受了足量的叶酸和维生素B12的补充治疗。
表4：接受培美曲塞加顺铂治疗并接受了足量补充治疗的非小细胞肺癌患者中的不良反应a
没有发现在不同组织学类型亚组间具有临床意义的差异。
与吉西他滨加顺铂组相比，培美曲塞加顺铂组除血液学毒性的发生率较低外，该组对输血（红细胞和血小板）及造血生长因子的使用也少于吉西他滨加顺铂组。
在随机接受培美曲塞加顺铂治疗的非小细胞肺癌患者中，还观察到下列不良反应：
发生率1%-5%
全身性-发热性嗜中性粒细胞减少、感染、发热
一般性紊乱-脱水
代谢和营养-AST升高、ALT升高
肾脏-肌酐清除率降低、肾功能衰竭
特殊感觉-结膜炎
发生率＜1%
心血管-心律失常
一般性紊乱-胸痛
代谢和营养-谷氨酰转肽酶(GGT)升高
神经-运动神经病变
非小细胞肺癌(NSCLC)-维持治疗
表5报告了在接受了培美曲塞治疗的438例非小细胞肺癌患者中以及接受了安慰剂的218例非小细胞肺癌患者中，大于5%的患者报告的不良反应的发生率及严重程度。所有患者在接受了4个周期的含铂治疗方案后立即接受了试验药物。两组患者均接受了叶酸和维生素B12补充治疗。
表5：接受培美曲塞的非小细胞肺癌患者发生的不良反应及与安慰剂比较a
3/4级不良反应发生率在年龄、性别、种族或组织学各亚组间，没有发现具有临床意义的差异，仅高加索人患者的3/4级乏力发生率大于非高加索人患者(6.5%vs0.6%)。
根据暴露情况对接受培美曲塞至少一个剂量的的患者(N=438)进行了安全性评估。在接受了≤6个周期培美曲塞的患者中，评估了不良反应发生率，并与接受培美曲塞＞6个周期的患者进行了比较：暴露时间越长，不良反应（所有级别）的发生率越高；但没有发现3/4级不良反应的差异具有临床意义。
与培美曲塞组的贫血发生率较高（所有级别）相一致的是，培美曲塞组中的输血（主要是红细胞）和红细胞刺激因子（ESAs；促红细胞生成素和达贝泊汀）的使用率大于安慰剂组（输血分别为9.5%vs3.2%，ESAs分别为5.9%vs1.8%）。在随机接受培美曲塞的非小细胞肺癌患者中，还观察到了下列不良反应：
发生率1%-5%
皮肤病学/皮肤-脱发、瘙痒症/痒
胃肠道-便秘
一般性紊乱-水肿、发热（不伴嗜中性粒细胞减少）
血液学-血小板减少
肾脏-肌酐清除率降低、肌酐升高、肾小球滤过率降低
特殊感觉-眼表疾病（包括结膜炎）、泪液增多
发生率＜1%
心血管-室上性心律失常
皮肤病学/皮肤-多形性红斑
一般性紊乱-发热性嗜中性粒细胞减少、过敏反应/超敏反应
神经-运动神经病变
肾脏-肾功能衰竭
非小细胞肺癌(NSCLC)-二线治疗
表6报告了在随机接受培美曲塞单药治疗及叶酸和维生素B12补充治疗的265例患者，以及随机接受多西他赛的276例患者中，大于5%的患者报告的不良反应的发生率及严重程度。所有这些患者均诊断为局部晚期或转移性非小细胞肺癌，并且既往接受过化疗。
表6：接受培美曲塞及足量补充治疗的非小细胞肺癌患者及接受多西他赛的非小细胞肺癌患者中的不良反应发生率a
没有发现在不同组织学类型亚组间存在具有临床意义的差异。
在培美曲塞治疗的患者中发生率＜5%、但在多西他赛治疗的患者中发生率＞5%的、具有临床意义的不良反应包括CTC3/4级发热性嗜中性粒细胞减少（培美曲塞1.9%，多西他赛12.7%）。
在随机接受培美曲塞治疗的非小细胞肺癌患者中，还观察到了下列不良反应：
发生率1%-5%
一般性紊乱-腹痛、过敏反应/超敏反应、发热性嗜中性粒细胞减少、感染
皮肤病学/皮肤-多形性红斑
神经-运动神经病变、感觉神经病变
肾脏-肌酐升高
发生率＜1%
心血管-室上性心动过速
恶性胸膜间皮瘤(MPM)-与顺铂联用
表7报告了在随机接受顺铂加培美曲塞治疗的168例恶性胸膜间皮瘤患者中及随机接受顺铀单药治疗的163例恶性胸膜间皮瘤患者中，大于5%的患者报告的不良反应的发生率及严重程度。两组患者均未接受过化疗并且均接受了足量叶酸和维生素B12补充治疗。
表7：接受培美曲塞加顺铂并接受了足量补充治疗的恶性胸膜间皮瘤患者发生的不良反应a
在随机接受培美曲塞加顺铂的恶性胸膜间皮瘤患者中，还观察到了下列不良反应：
发生率1%-5%
全身性-发热性嗜中性粒细胞减少、感染、发热
皮肤病学/皮肤-荨麻疹
一般性紊乱-胸痛
代谢和营养-AST升高、ALT升高、GGT升高
肾脏-肾功能衰竭
发生率＜1%
心血管-心律失常
神经-运动神经病变
维生素补充的影响
表8报告了在培美曲塞加顺铂治疗组中，对从试验人选开始每日接受了叶酸和维生素B12补充治疗患者与没有接受过维生素补充治疗的患者中CTC3/4级毒性发生率（患者百分比）：
表8：培美曲塞加顺铂组中接受足量补充治疗患者与未接受补充治疗患者中3/4级不良事件发生率比较(%)
在足量补充治疗组中，下列不良事件的发生率大于未接受补充治疗的患者组：高血压(11%，3%)、胸痛(8%，6%)和血栓/栓塞(6%，3%)。
亚组人群
没有发现性别或种族相关因素对培美曲塞的安全性所造成的影响，仅发现男性(24%)的皮疹发生率大于女性(16%)。
其它临床试验不良反应信息
在临床试验中，大约1%的患者发生了脓血症，其中包括一些致命病例。
国外上市后不良反应信息
在培美曲塞上市使用后发现了下列不良反应。因为这些不良反应是在样本量不确定的人群中自愿报告的，无法可靠估计发生率，也无法可靠确定与药物暴露之间的因果关系。
培美曲塞单药治疗或联合治疗时可发生下列不良反应：
胃肠道-大肠炎
一般性紊乱和给药部位异常-水肿
创伤、中毒和手术并发症-在既往接受过放射治疗的患者中，已有放射回忆性损伤报告。
呼吸系统-间质性肺炎
皮肤-已有大疱性疾病报告，包括史-约综合征(Stevens-JohnsonSyndrome)和中毒性表皮坏死溶解症，其中包括一些致命病例。
中国患者不良反应总结：
表9报告了礼来公司生产培美曲塞(ALIMTA)在中国进行的晚期非小细胞肺癌患者二线治疗研究(JMID)中，入组的106例培美曲塞组患者和102例多西他赛组患者，发生率≥2%的可能与试验药物相关的患者CTC3级或4级毒性。
表9：JMID研究发生率≥2%的可能与试验药物相关的患者CTC3级或4级毒性总结
表10列出了礼来公司生产培美曲塞(ALIMTA)在非小细胞肺癌维持治疗全球注册临床研究(JMEN)中，入组的中国患者中发生率大于5%的、可能与试验药物相关的、按CTCAE分级的不良事件的发生频率及严重程度。
表10：JMEN研究中所有中国患者中大于5%的患者发生的药物相关不良事件的发生频率
【禁忌】
对培美曲塞或该制剂中的任何其它成份有严重过敏史的患者，禁忌使用培美曲塞。
【注意事项】
预服药物
需要补充叶酸和维生素B12
为减少与治疗相关的血液学毒性和胃肠道毒性，必须指导接受培美曲塞治疗的患者补充叶酸和维生素B12，作为预防措施（见【用法用量】）。在临床试验中，当预先给予叶酸和维生素B12后，3/4级血液学毒性和非血液学毒性如嗜中性粒细胞减少、发热性嗜中性粒细胞减少和伴3/4级嗜中性粒细胞减少的感染的总体毒性较低，发生率下降。
补充皮质类固醇
在临床试验中没有接受皮质类围醇前驱治疗的患者中，皮疹发生率更高。地塞米松（或同类药物）预服给药可以降低皮肤反应发生率和严重程度（见【用法用量】）。
骨髓抑制
培美曲塞可以抑制骨髓，表现为嗜中性粒细胞减少、血小板减少和贫血（或全血细胞减少症）（见【副作用与不良反应】）；骨髓抑制通常为剂量限制性毒性。应根据前一个周期中的最低ANC、血小板计数和最严重的非血液学毒性来确定后续周期的剂量调整（见【用法用量】）。
肾功能下降
培美曲塞主要以原形经肾脏排泄。肾功能下降将会导致培美曲塞清除率下降和暴露量(AUC)升高（见【用法用量】和【药代动力学】）。在肌酐清除率≥45ml/min的患者中，不需要进行剂量调整。因试验中肌酐清除率＜45ml/min的患者数量有限，无法得出剂量建议。因此，肌酐清除率＜45ml/min的患者不应接受培美曲塞（见【用法用量】）。
1例没有接受叶酸和维生素B12的重度肾功能损害患者（肌酐清除率19ml/min）在接受培美曲塞单独给药后因药物相关毒性而死亡。
使用培美曲塞单独或与其它化疗药物联合治疗，曾经报告过严重肾脏事件，包括急性肾衰。许多发生这些事件的患者有出现肾脏事件的潜在风险因素，包括脱水或原有的高血压或糖尿病。
尚未在中度肾功能损害患者中对顺铂与培美曲塞的合用进行研究。
在轻-中度肾功能不全患者中与非甾体类抗炎药合用
对于轻-中度肾功能不全患者（肌酐清除率45-79mL/min），合用布洛芬与培美曲塞时应谨慎。也应慎用其他NSAIDs(见【药物相互作用】)。
肝功能损害患者
AST、ALT或总胆红素升高不影响培美曲塞的药代动力学（见【药代动力学】）。
对于培美曲塞治疗过程中发生的肝功能损害，剂量调整的相关指南见表2（见【用法用量】）。
需要的实验室监测
只有当绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)≥1500cells/mm3、血小板计数≥100000cells/mm3并且肌酐清除率≥45ml/min时，患者才能开始下一个周期的治疗。（见【用法用量】）。
妊娠类别D
根据培美曲塞的作用机制，妊娠妇女接受培美曲塞时可能会导致对胎儿的伤害。处于器官形成期间的小鼠接受大于人类推荐剂量1/833的培美曲塞腹腔内给药时，可导致胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性。如果患者在妊娠期间使用培美曲塞，或在使用该药的过程中发生妊娠，应告知患者药物对胎儿的潜在危险。应告知有生育可能的女性避免妊娠。应告知女性患者在培美曲塞治疗期间需采取有效的避孕措施。（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）
培美曲塞有遗传毒性。建议性成熟的男性在治疗期间以及此后6个月内不要生育。建议采用避孕措施或禁欲。由于培美曲塞治疗可能导致不可逆性不育，建议男性在开始治疗前咨询精子保存事宜。
第三间隙液体
尚不清楚培美曲塞对第三间隙液体的影响，如胸腔积液和腹水。在出现具有临床意义的第三间隙积液的患者中，应考虑在培美曲塞给药前进行积液引流。
性别
在非小细胞肺癌一线治疗的临床试验中，70%的患者为男性，30%为女性。在意向治疗人群的男性患者中，总生存时间的HR为0.97(95%CI：0.85，1.10)，女性的HR为0.86(95%CI：0.70，1.06)。
在非小细胞肺癌维持治疗的临床试验中，73%的患者为男性，27%为女性。在意向治疗人群的男性患者中，总生存时间的HR为0.78(95%CI：0.63，0.96)，女性的HR为0.83(95%CI：0.56，1.21)。
在非小细胞肺癌二线治疗的临床试验中，72%的患者为男性，28%为女性。在意向治疗人群的男性患者中，总生存时间的HR为0.95(95%CI：0.76，1.19)，女性的HR为1.28(95%CI：0.86，1.91)。
在间皮瘤临床试验中，82%的患者为男性，18%为女性。在意向治疗人群的男性患者中，总生存时间的HR为0.85(95%CI:0.66，1.09)，女性的HR为(95%CI:0.27，0.85)。
种族
在非小细胞肺癌的一线治疗的临床试验中，78%的患者为高加索人，13%为东亚/东南亚人，9%为其他种族来源。在意向治疗人群的高加索人中，总生存时间的HR为0.92(95%CI：0.82，1.04)，东亚/东南亚人的HR为0.86(95%CI：0.61，1.21)，其他种族来源的HR为1.24(95%CI：0.84，1.84)。
在非小细胞肺癌的维持治疗的临床试验中，65%的患者是高加索人，23%为东亚人，12%为其他种族来源。在意向治疗人群的高加索人中，总生存时间的HR为0.77(95%CI：0.62，0.97)，东亚人的HR为1.05(95%CI：0.70，1.59)，其他种族来源的HR为0.46(95%CI：0.26，0.79)。
在非小细胞肺癌二线治疗的临床试验中，71%的患者是高加索人，29%为其他种族来源。在意向治疗人群的高加索人中，总生存时间的HR为0.91(95%CI：0.73，1.15)，其他种族来源的HR为1.27(95%CI：0.87，1.87)。
在间皮瘤临床试验中，92%的患者为高加索人，8%为其他种族来源。在意向治疗人群的高加索人中，总生存时间的HR为0.77(95%CI：0.61，0.97)，其他种族来源的HR为0.86(95%CI：0.39，1.90)。
其它
由于培美曲塞与顺铂联合给药的胃肠道毒性，曾经观察到重度脱水。因此，患者在接受治疗前和/或治疗后应当接受充分的镇吐药治疗以及适宜的水化治疗。
培美曲塞临床试验期间很少报告严重的心血管事件，包括心肌梗死和脑血管事件，通常是在与另一种细胞毒性药物联合给药时。报告这些事件的大多数患者已知存在心血管风险因素。
【药物相互作用】
非甾体类抗炎药(NSAIDs)
布洛芬
尽管布洛芬(400mg，每日4次)可以降低培美曲塞的清除率，在肾功能正常（肌酐清除率≥80ml/min）的患者中可以将布洛芬与培美曲塞合用。与较高剂量的布洛芬合用需谨慎（＞1600mg/天）。在轻、中度肾功能不全(肌酐清除率45-79ml/min)患者中合并使用布洛芬与培美曲塞时应谨慎（见【药代动力学】）。
其它NSAIDs
在肾功能正常的患者中（肌酐清除率≥80ml/min），较高剂量NSAIDs或阿司匹林与培美曲塞同时给药应当谨慎。
轻、中度肾功能不全患者在接受培美曲塞给药前2天、给药当天和给药后2天中，应避免使用消除半衰期短的NSAIDs.
因为没有培美曲塞与半衰期较长的NSAIDs潜在相互作用的资料，正在使用此类NSAIDs的所有患者应在培美曲塞给药前至少5天、给药当天和给药后2天应中断NSAIDs给药。如果必须进行NSAID伴随给药，应对患者进行密切的毒性监测，尤其是骨髓抑制、肾脏和胃肠道毒性，
肾毒性药物
培美曲塞主要以原形药物通过肾小球滤过和肾小管分泌而经肾脏清除。伴随使用肾毒性药物（如氨基糖苷、髓袢利尿剂、铂类化合物、环孢菌素）可能会导致培美曲塞清除延迟。伴随使用经肾小管排泄的药物（如丙磺舒）也可能会导致培美曲塞的清除延迟：与上述药物联合用药时应谨慎，必要时应当密切监测肌酐清除率。
所有细胞毒药物的常见相互作用：
由于癌症患者中血栓形成的风险增加，所以经常会使用抗凝治疗。决定使用口服抗凝药物治疗患者，由于疾病期间抗凝状态的个体内可变性很高，并且口服抗凝药和抗癌治疗之间可能存在相互作用，所以需要增加INR(国际标准化比值)的监测频率。
减毒活疫苗：
【包装】
管制注射剂瓶装，1瓶/盒。
【药物分类】
化疗用药