编者按
6月8日，欧洲肝脏研究学会（EASL）年会在意大利米兰圆满落幕。本次大会汇聚了全球肝病领域的顶尖专家学者，共同探讨肝病治疗的前沿技术和未来发展趋势。其中，代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）新药研发成为本次大会的焦点话题。为此，《国际肝病》特邀上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任范建高教授就MAFLD新药研发的现状与前沿进展进行深入分享，共同探寻这一慢性肝脏疾病的治疗动向。
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作为全球影响最为广泛的慢性进展性肝脏疾病，MAFLD，曾用名为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），受到越来越多的关注，其新药研发、诊断技术以及基础医学相关的最新研究进展已成为本次EASL年会最炙手可热的话题。无论是大会专题学术报告、论文口头交流还是壁报展示，均聚焦于MAFLD的诊断和治疗策略，尤其是新药的研发动态，更是核心重磅话题。
今年3月14日，全球首款非酒精性脂肪性肝炎（NASH，现被更名为代谢相关脂肪性肝炎MASH）新药，选择性甲状腺激素受体β激动剂——瑞美替罗（Resmetirom）在美国获批上市，主要用于治疗伴有临床显著肝纤维化的NASH患者。但就如范建高教授既往采访中提到的，尽管瑞美替罗拔得了头筹，但其治疗效果并不是最好的。从现有研究数据来看，它对脂肪性肝炎和纤维化的改善作用并没有达到理想效果，有效率都不足30%，仅是从统计学效果优于安慰剂治疗组，事实上大部分接受瑞美替罗治疗的患者并未奏效。
可喜的是，从此次大会公布的最新临床试验结果可以看到MAFLD新药研发已取得长足进步。有一些管理体重和调控代谢的新药在治疗NASH方面展现的效果远远优于瑞美替罗。例如，礼来公司在研新药GIP和GLP-1双受体激动剂替尔泊肽（Tirzepatide），既往数据已表明其在针对中国肥胖或超重成人患者减肥方面表现出色，本次大会公布了替尔泊肽治疗NASH的II期临床试验结果。52周数据显示[1]，与安慰剂相比，73.9%接受最高剂量（15 mg）替尔泊肽治疗患者实现NASH消退且肝纤维化未恶化这一主要终点，过半患者产生≥1级肝纤维化显著改善的效果，三分之一患者甚至达到2级以上纤维化改善。该药物不仅安全性得到了验证，其疗效也呈现出明显的量效关系，即随着用药剂量的增加，脂肪性肝炎的缓解和纤维化的改善效果增加。
这类新药的研究结果也提醒我们，MAFLD/MASH源头可能就是肥胖和代谢功能障碍，如果能够实现有效减肥、改善胰岛素抵抗、缓解代谢紊乱，可能并不会如我们想像中那样需要耗费很长时间，相对较短的疗程或许就可以获得想要的治疗效果。
除了聚焦“肥胖和代谢紊乱”的新药，也有些药物直接靶向肝脏，针对性治疗肝脏脂肪沉积和炎症，这些药物在抗炎和抗纤维化方面也显示出积极效果，但似乎仍需从源头上进行更深入的干预。其他NASH新药如FGF21类似物[2]等兼顾全身代谢的新药，目前看到的治疗效果也是高于单纯靶向肝脏的治疗药物。
总之，NASH的新药研发需要像减肥药研发那样，有效率要至少达到50%以上，也就是治疗一年后至少有一半以上的纤维化性NASH患者实现脂肪性肝炎缓解和纤维化改善，这才是值得在临床推广使用的好药。既往研究追求的“MRI-PDFF肝脏脂肪含量降低30%以上”已无法满足实际需求，“50%的降幅”有可能成为现有新药研发追求的目标。
此外，新药研发过程中无创检测指标和人工智能的应用也越来越受到重视，如MRI-PDFF和瞬时弹性成像技术，可以更精确地评估肝脏脂肪含量和肝脏硬度值的变化。这些新技术的引入，使得新药研发在评估治疗效果方面更加精准和全面。
范建高教授所在团队正在进行一项全国多中心的NASH新药研发试验，目前IIb期临床试验的中期结果显示，该药在疗效上似优于已获批的选择性甲状腺激素受体β激动剂药物。然而，最终的治疗效果能否达到理想目标，取决于体重管理效果和其他因素的调控，仍需进一步的二次肝活检阐明。
总之，MAFLD/MASH及其相关肝纤维化甚至肝硬化的新药研发正如火如荼地进行中。虽然关于MAFLD的命名等问题存在争议，但新药的研发仍为MAFLD的治疗提供了新的证据支持，相关诊疗指南的更新势在必行。今年5月，中华医学会肝病学分会组织相关专家对《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）》进行了修订，更名为《代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）》，对MAFLD的筛查和监测、诊断和评估、治疗和随访等临床问题基于最新临床进展提出了40条指导性建议。据悉，欧洲肝病学会/糖尿病学会/肥胖学会也将更新其2016年制定的NAFLD诊疗指南[6月7日EASL年会正式发布了其新版代谢相关脂肪性肝病（其主张命名为MASLD）防治指南，并将瑞美替罗有条件地推荐用于肝活检或无创试验证实的MASH并F2和F3期纤维化的患者]。我们相信，随着新药的研发进展，不久的将来MAFLD的药物治疗将步入百花齐放的新时代。
参考文献
1. EASL 2024, abstract LBO-001.
2. EASL 2024, abstract OS-118.
