北京时间9月27日凌晨4点30分，FDA结束了针对PD-1药物的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）审评会议，与会专家以10:2的投票结果反对PD-1抑制剂一线治疗PD-L1阴性（CPS<1）、HER2阴性、微卫星稳定型胃（G）/胃食管交界处(GEJ)腺癌。以11:1的投票结果反对PD-1抑制剂一线治疗PD-L1阴性（CPS <1）、不可切除性或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）。这意味着，默沙东的可瑞达（Keytruda)、BMS的欧狄沃（Opdivo）和逸沃（Yervoy）有可能将无法保住已获FDA批准的针对胃G/GEJ腺癌和ESCC的“全人群”适应症（逸沃只针对ESCC），标签有可能被修改为仅针对PD-L1阳性的患者。百济神州已向FDA递交的百泽安️（Tevimbra）相关上市申请也可能受到影响。ODAC作为FDA下属的独立专家顾问团队，虽然其投票决定不能代表FDA的最终审批意见，但其对于支持FDA决策的份量不可小觑。在2021年的一次ODAC会议上，FDA仔细审查了几项未履行确认性试验承诺的PD-1/L1药品的加速批准，后来其中一些适应症被撤回或缩小。在国内，欧狄沃、可瑞达和百泽安️及相关联合疗法已获得NMPA批准用于G/GEJ腺癌和ESCC。若FDA之后决定修改这几款药物的标签，将PD-L1阴性（低表达）排除在适应症之外，包括中国在内的全球其他国家或地区的监管部门可能随之进行调整，也可能就此影响临床实践。FDA出手早有讯号 结合FDA的会议简报和FDA临床审查员Vaibhav Kumar博士的发言，FDA发现PD-L1表达可能是G/GEJ腺癌和ESCC的预测性生物标记物。PD-1抑制剂对于PD-L1 评分较低（或阴性）的患者带来的获益不佳，且可能带来额外的毒性。当PD-L1 的综合阳性评分CPS<1时这样的情况最为明显，CPS≥10的患者获益最大，处于中间值的患者获益不明确。Vaibhav Kumar还提到，依据现行的NCCN胃癌指南，对于HER2阴性且PD-L1 CPS≥5的患者，欧狄沃加化疗为1类推荐方案；对于PD-L1 CPS<5的患者，该方案为2B类推荐方案。此次ODAC会议主要涉及FDA此前对于欧狄沃和可瑞达分别联合化疗一线治疗HER2阴性G/GEJ腺癌和ESCC，逸沃联合化疗一线治疗ESCC的上市批件，以及百济神州已经递交的百泽安️一线治疗HER2阴性G/GEJ腺癌和ESCC的上市申请。相关批件和申请的适用人群均不受PD-L1 表达水平的限制。通常情况下，FDA批准的药物适用于纳入研究的全部患者群体，但也有例外——在全部研究人群整体结果积极的情况下，仍限制在某一亚组患者中的使用。如EGFR抑制剂治疗结直肠癌和PARP抑制剂治疗前列腺癌，都曾基于后期累积的数据进行类似回顾性分析。其实这次FDA的出手并不突然。以可瑞达为例，伏笔或许在支持其去年11月上市的关键临床研究（KEYNOTE-859）中已经埋下。在该研究中，可瑞达联合化疗将HER2阴性G/GEJ腺癌患者的死亡风险降低了22%，与单纯化疗相比，中位总生存期仅延长了1.4个月。亚组分析显示，在PD-L1阴性患者中，死亡风险的降低率仅为8%。但由于整体试验结果符合统计学要求，当时FDA对适用患者的PD-L1表达水平没有作出限制。就在该项批准的前一周，FDA将可瑞达之前在HER2阳性G/GEJ腺癌一线治疗中的加速批准范围缩小到仅针对PD-L1阳性的患者。在3期KEYNOTE-811研究的中期分析中，一小部分 PD-L1阴性患者使用可瑞达后没有显示出影响肿瘤进展的优势，且该组中的死亡风险增加了41%。在欧狄沃和百泽安️的研究中，也有类似PD-L1 阴性患者获益较小的情况。修改标签可能影响患者临床获益?BMS和默沙东主张维持现有的“全人群”适应症的标签。BMS的会议简报提到，不同药物的各项研究的评分方法和截断值存在差异，实施任何截断值都有可能让一部分患者失去获益的机会。BMS认为，欧狄沃当前的标签已充分告知了医生其用于胃癌的潜在益处和风险，包括按PD-L1表达水平计算的临床疗效。“考虑到G/GEJ腺癌和ESCC现有检测方法的不足，将决策权交给了医生可以最大限度增加患者获益的机会。”BMS副总裁、肿瘤后期开发全球项目高级负责人Ian Waxman博士表示。“目前在G/GEJ腺癌的临床实践中进行PD-L1检测存在挑战，如肿瘤异质性影响检测评分、肿瘤组织质量不足可能导致难以检测等。尽管如此，仍有必要尽可能对患者进行检测，以评估获益/风险。如果PD-L1阳性需要作为治疗的必要条件，我认为CPS ≥1的临界值是针对G/GEJ腺癌最合理的选择。ESCC的生物学特征和Ga/GEJ腺癌不同，鉴于PD-L1在ESCC中的高表达率，针对ESCC选择任何PD-L1阳性指标都可将风险降至最低。”Ian Waxman表示。“一线转移性G/GEJ腺癌和ESCC预后较差，仍有未满足的临床需求，当前更广的标签范围有助于指导医生/患者的决策。”默沙东晚期肿瘤全球临床开发副总裁M. Catherine Pietanza博士表达了和BMS相似的看法。默沙东的会议简报提到，如果在KEYNOTE-859研究中将HER2阴性患者PD-L1的水平限制为CPS≥1或 CPS≥10，将使约22%或65%的患者无法获得治疗。根据美国2024年HER2阴性胃癌的发病率，换算后对应的是每年分别有大约1900和5600名患者失去使用可瑞达的机会。默沙东认为，药物标签应以支持注册的关键性研究为基础。根据 KEYNOTE-859和KEYNOTE-811的研究设计和结果，目前获批的适应症应该保留。“百泽安️的临床研究中各PD-L1亚组的安全性一致且可控，所有数据均支持百泽安️与化疗联用一线治疗不可切除的局部晚期或转移性G/GEJ腺癌。特别是对于PD-L1的TAP评分≥5%的患者“获益/风险”最大。”百济神州高级副总裁、实体瘤首席医学官Mark Lanasa博士表示。“对于ESCC，PD-L1评分＜1的患者无获益。我推荐将PD-L1≥1作为治疗分界线。”威斯康辛大学医学院血液学与肿瘤内科学副教授Nataliya Uboha博士表示。百济神州在其会议简报中还写道，公司支持PD-1药物在标签和检测方面保持一致，这将有助于给医学界提供清晰的信息，更好地支持临床实践中的治疗决策。

编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2209期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看