作者：王欣然 成雅萍 乔佳敏 苏桐 程超虹 杨浩宇 韩菲 陈锐

第一作者单位：苏州大学附属第二医院呼吸与危重症医学科睡眠中心

通信作者：陈锐，苏州大学附属第二医院呼吸与危重症医学科睡眠中心

引用本文: 王欣然, 成雅萍, 乔佳敏, 等. 阻塞性睡眠呼吸暂停患者觉醒阈值与高血压发生的相关性 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(7) : 647-653. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20231019-00246.

摘要

目的

探讨觉醒阈值（ArTH）与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者高血压发生的相关性。

方法

回顾性收集2020年1月至 2021年8月于苏州大学附属第二医院睡眠中心确诊为OSA的患者648例，其中男569例，女79例，年龄42（35，52）岁。收集所有患者的基本信息、临床资料，完成血压测量、相关量表评估，进行夜间多导睡眠监测（PSG）。采用以睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）、最低脉搏血氧饱和度（LSpO2）及低通气呼吸事件比例（FHypopneas）作为评分标准的临床预测模型来判断OSA患者的觉醒阈值。根据是否合并高血压将所有患者分为单纯OSA组和OSA合并高血压组，比较上述指标在两组间的差异，并通过二元logistic逐步回归分析探讨OSA患者觉醒阈值与合并高血压的关系。

结果

648例OSA患者中，OSA合并高血压组415例，单纯OSA组233例。与单纯OSA组相比，OSA合并高血压组的年龄、体重指数、睡前及醒后血压值更大，AHI更高，FHypopneas更低，差异均有统计学意义（均P<0.05），其他一般资料、PSG参数差异均无统计学意义（均P>0.05）；OSA合并高血压组中低觉醒阈值的三条评分标准，即AHI<30次/h、LSpO2>82.5%、FHypopneas>58.3%的患者比例均更低（均P<0.05），低觉醒阈值患者比例明显更少（30.1%比52.4%，P<0.001）；经二元logistic逐步回归分析显示，高觉醒阈值（OR=1.930，95%CI：1.326~2.808，P=0.001）是OSA合并高血压的独立危险因素。

结论

觉醒阈值在OSA发生高血压中起一定作用，高觉醒阈值的OSA患者发生高血压的风险增高。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea，OSA）是一种睡眠呼吸障碍性疾病，它是高血压发生的独立危险因素［1, 2, 3］，OSA患者中高血压的患病率据报道在30%~70%［4］，这两种疾病的长期共存提高了多种心脑血管危重症的发生风险［5］。近年来，关于OSA非解剖机制的研究受到广泛关注［6, 7, 8, 9, 10］，包括觉醒阈值（arousal threshold，ArTH）、环路增益、上气道肌肉反应性［11, 12］。其中，低觉醒阈值的研究并据此探讨OSA药物治疗成为热点研究之一［13］；另外，有队列研究观察到低觉醒阈值OSA患者合并高血压的比例较少［14, 15］，但二者之间的关系尚未得到证实。现有的觉醒阈值测量的方法包括食道及会厌测压、膈肌肌电等［16］，由于其成本较高、介入操作有微创性，限制了这些技术在临床上的广泛开展。Edwards等［17］开发了以多导睡眠监测（polysomnography，PSG）参数来预测觉醒阈值的临床预测模型，其敏感度和特异度分别达80.4%和88.0%，为临床工作提供了便利。本研究使用该预测模型来评估OSA患者的觉醒阈值，分析觉醒阈值在OSA合并高血压发生中的可能作用。

对象与方法

一、研究对象1.对象与分组：回顾性收集 2020年1月至 2021年8月因“打鼾”就诊于苏州大学附属第二医院睡眠中心并行整夜PSG的共1 382例患者的病历资料，包括一般临床资料及病史。OSA的诊断依据《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（2011年修订版）》［18］。高血压的诊断依据参考《中国高血压防治指南2018修订版》［19］，即非同日3次测量血压，收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；或既往有高血压病史，药物控制后血压在正常范围内也诊断高血压。根据有无高血压，将所有患者分为OSA合并高血压组415例、单纯OSA组233例。2.纳入标准：（1）年龄18~80岁；（2）首次就诊，经PSG检测证实呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）5~100次/h；（3）体重指数（body mass index，BMI）≤35 kg/m2；（4）有完整PSG报告、睡前或醒后收缩压及舒张压测量数据，能判定觉醒阈值及是否合并高血压的患者。3.排除标准：（1）存在其他类型睡眠相关疾病：如中枢性或混合性睡眠呼吸暂停等；（2）任何干扰认知功能测试的神经、心理疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病、抑郁等存在神经精神疾病；（3）患有严重影响生活质量的疾病，如严重心肺系统疾病、癌症、严重肝肾功能不全等。最终符合纳入、排除标准的648例患者纳入分析，其中男569例，女79例，年龄42（35，52）岁。本研究经苏州大学附属第二医院伦理委员会批准（伦理批件号：JD-LK-2018-004-02），患者均签署知情同意书。二、研究方法1.一般资料收集：收集所有患者病史信息和基本资料，如年龄、教育年限、BMI、吸烟和饮酒史、高血压、糖尿病、冠心病、心律失常、卒中、支气管哮喘等合并疾病史、打鼾、记忆力下降、失眠、入睡困难、早醒等临床症状。吸烟史是指无论每天吸多少支烟，现在有吸烟习惯；饮酒史是不论饮酒量及品种，现在有饮酒习惯。2.PSG监测：所有患者于安静、独立的病房中完成整夜PSG检查。采用Alice 6（美国飞利浦伟康公司）及Compumedice E Series57（澳大利亚Compumedice公司）监测仪，记录时间≥7 h。同步监测脑电图（F3、F4、C3、C4、O1、O2、A1、A2）、眼动图（左、右）、颌肌肌电图、热敏及压力式口鼻气流、鼾声、胸腹式呼吸运动、体位、脉搏血氧饱和度（pulse oxygen saturation，SpO2）、心电图等。所有记录数据均由睡眠中心的专职技师根据美国睡眠医学会（AASM）睡眠及相关事件判读标准进行人工判读［20］。记录的主要参数包括AHI、睡眠潜伏期、总睡眠时间（total sleep time，TST）、睡眠效率（sleep efficiency，SE）、非快速眼动睡眠（non-rapid eye movement，NREM）1期比例（NREM1%）、NREM 2期比例（NREM2%），慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）比例（SWS%）、快速眼动睡眠（rapid eye movement，REM）比例（REM%）、REM潜伏期、氧减指数（oxygen desaturation index，ODI）、SpO2<90%时间占总睡眠时间百分比（percentage of total sleep time with oxygen saturation level<90%，TS90）、夜间最低SpO2（lowest SpO2，LSpO2）、低通气呼吸事件比例（fraction of hypopneas，Fhypopneas）、微觉醒指数。3.常用量表评估：（1）爱泼沃斯嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）：包括8个问题，受试者根据自己日间在特定场景中嗜睡频率进行打分（0从不、1很少、2有时、3经常），总分24分，评分越高提示患者嗜睡状态越严重。（2）蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）：对患者视空间与执行功能、命名、注意、语言、抽象、延迟回忆、定向7方面认知功能进行评估，总分30分。如受试者教育年限<12年，测试成绩加1分。评分标准：≥26分为正常，<26分考虑认知功能障碍。4.血压测量：所有患者均有三次血压测量数据，分别于门诊就诊时、PSG当天19时、次日清晨7时，采用诊室血压测量法测量血压。患者至少安静休息10 min后使用上臂式医用电子血压计。以血压读数较高侧上臂作为测量侧，重复测量2次，若差别≤5 mmHg，取2次测量的平均值，若2次血压差别>5 mmHg，则测量第3次，取3次测量的平均值记录。结合血压测量结果及既往有无高血压病史诊断高血压。5.觉醒阈值预测模型：我们采用了Edwards等［17］开发的一种基于PSG数据的临床预测模型来评估患者的觉醒阈值。该研究纳入了146名受试者，测量了觉醒前会厌最低压力作为觉醒阈值，将低ArTH定义为总ArTH>-15 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）。该预测模型包括3个标准：（1）AHI<30次/h；（2）LSpO2>82.5%；（3）Fhypopneas>58.3%，每项指标得分为1分。评分≥2为低觉醒阈值，评分<2为高觉醒阈值。三、统计学方法采用SPSS 22.0进行统计学分析。符合正态分布的定量资料使用独立样本t检验，以x¯±sx¯±s表示；非正态分布的计量资料使用非参数Mann-Whitney U检验，以M（Q1，Q3）表示。计数资料以%表示。两组间比较使用Pearson χ2检验，不满足条件则采用Fisher精确概率法比较。采用二元logistic逐步回归分析研究觉醒阈值与OSA合并高血压的关系，回归模型根据潜在混杂特征进行调整，包括年龄、性别、BMI、吸烟史、饮酒史、卒中、心律失常、冠心病、糖尿病、支气管哮喘、睡眠效率、NREM1%+NREM2%、SWS%、REM%、ODI、TS90、微觉醒指数。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.两组患者一般资料比较：纳入的648例患者中，有64.0%（415/648）的患者合并高血压。与单纯OSA组相比，OSA合并高血压组的年龄［43（37，54）比40（33，49）岁，P<0.001］、BMI指数［27.3（25.5，29.4）比 25.3（23.3，27.4）kg/m2，P<0.001］、睡前及醒后血压值（均P<0.001）更大，且差异有统计学意义。两组的性别、吸烟史、饮酒史、ESS评分、受教育年限、合并症及临床症状差异均无统计学意义（均P>0.05，表1）。2.两组患者PSG参数比较：与单纯OSA组相比，OSA合并高血压组AHI更高，Fhypopneas更低，以上组间差异均有统计学意义（均P<0.05）。而其他PSG参数差异无统计学意义（均P>0.05，表2）。3.两组患者低觉醒阈值及各项评分子项目比较：OSA合并高血压组低觉醒阈值患者比例明显小于单纯OSA组（30.1%比52.4%，P<0.001）。在低觉醒阈值的三条评分标准里，OSA合并高血压组AHI<30次/h、LSpO2>82.5%、Fhypopneas>58.3%的患者比例均低于单纯OSA组（均P<0.05，表3）。4.觉醒阈值与高血压的logistic回归分析：进行未调整的单因素分析高觉醒阈值与OSA合并高血压的相关性，并进一步调整基线特征、临床合并症及PSG参数。由于AHI、LSpO2及FHypopneas作为分类变量包含在觉醒阈值评分的参数里，在进行多因素logistic回归时未纳入。采用二元logistic多变量回归模型，使用了4个回归模型，模型1为单因素分析；模型2在模型1的基础上调整年龄、性别、BMI、吸烟史及饮酒史；模型3在模型2的基础上调整卒中、心律失常、冠心病、糖尿病、支气管哮喘；模型4在模型3的基础上调整睡眠效率、NREM1%+ NREM2%、SWS%、REM%、ODI、TS90及微觉醒指数。在单因素分析中（模型1），高觉醒阈值是OSA合并高血压的一个显著相关因素（OR=2.550，95%CI：1.830~3.553，P<0.001）；在完全调整的模型中（模型4），高觉醒阈值仍然与OSA合并高血压显著相关（OR=1.932，95%CI：1.327~2.811，P=0.001，表4）。除此之外，多因素logistic回归分析还发现年龄（OR=1.035，95%CI：1.018~1.053，P<0.001）、BMI（OR=1.230，95%CI：1.155~1.310，P<0.001）、NREM1%+NREM2%（OR=0.977，95%CI：0.957~0.998，P=0.033）和TS90（OR=1.019，95%CI：1.002~1.037，P=0.03）也是OSA合并高血压的影响因素。

讨论

OSA患者睡眠中频繁发生呼吸暂停与低通气，引起夜间反复出现间歇性缺氧及高碳酸血症，导致交感神经和肾素血管紧张素醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）兴奋性增高，增加罹患高血压的风险［5，21］。OSA的发病机制除解剖因素外，约有70%的患者同时存在非解剖因素异常［11］，其中，觉醒阈值作为非解剖机制之一，在临床研究中逐渐受到重视［6, 7, 8］。Zinchuk等［14］使用了Edwards等［17］开发的利用PSG参数预测觉醒阈值的模型，对940例确诊OSA的美国退伍军人进行了一项横断面队列研究，观察到高觉醒阈值组中报告高血压的患病率明显高于低觉醒阈值组（77%比68%，P=0.008）。Hang等［15］在中国台湾人群中（n=3 718）也发现了类似情况（44.74%比36.90%，P<0.001），但少有研究探索觉醒阈值与OSA患者发生高血压之间的关系。本研究入组的均为初诊患者，平均年龄仅44岁，但已有78.1%确诊为中重度OSA，64.0%（415/648）合并高血压，提示OSA合并高血压的发生趋于年轻化。我们采用预测模型来判断这组中青年OSA患者的觉醒阈值，结果同样发现，OSA合并高血压组高觉醒阈值比例明显较单纯OSA组更多（69.9%比47.6%，P<0.001）。进一步校正基线特征、临床合并症及PSG参数后，二元logistic逐步回归提示觉醒阈值是OSA患者合并高血压的独立危险因素。微觉醒表现为NREM睡眠期持续3 s以上的EEG频率改变，包括θ波、α波和（或）>16 Hz的非梭形波，在REM期除上述特征外，还同时伴有≥1 s的下颌肌电增高［20］。微觉醒是OSA患者睡眠期间重要的防御机制，而OSA合并高血压组表现出觉醒能力下降的特点，会减少保护性生理反应的发生［16］，增加心脑血管意外发生风险。当然，临床中也不乏存在部分低觉醒阈值患者，表现为AHI高而平均呼吸暂停时间短，由于低觉醒阈值导致的反复觉醒发生、破坏睡眠结构，而引发心脑血管事件。此外，本研究发现BMI也是引起OSA患者合并高血压的危险因素。Zinchuk等［14］发现，高觉醒阈值发生概率会随BMI增加而增加，可能是由于肥胖导致患者的促炎细胞因子水平升高，抑制中枢神经系统、降低觉醒能力。Zinchuk等［22］根据OSA的发病年龄、性别、BMI、症状、并发症及PSG特点等因素综合评判，将OSA患者分为六种亚型，其中，经典型患者表现为年轻、肥胖、以男性为主，有OSA典型的临床症状，PSG参数表现为AHI较高而TS90中等。本研究中OSA合并高血压组符合经典型，这类亚型患者容易疲劳驾驶，增加交通事故发生风险，此外，合并心血管疾病尤其是冠心病和心力衰竭的风险也会增加［22, 23］。持续正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）是OSA的一线治疗方式，经典型的这类患者CPAP治疗往往可以获益［22］，因此正确识别OSA的临床亚型，有利于个体化指导治疗。Joyeux-Faure等［24］也发现CPAP治疗可以降低OSA合并高血压患者的夜间血压及心率。另外，多项研究［8，14, 15，25］观察到高觉醒阈值患者长期CPAP治疗的依从性明显更好，本研究证明了高觉醒阈值与OSA患者合并高血压之间有很强的相关性，进一步提示OSA合并高血压组倾向于选择CPAP治疗，积极减肥、控制体重也可能对提高患者觉醒能力有益。本研究存在以下不足：（1）本研究为单中心的数据进行的回顾性研究，研究结果只能证实高血压与高觉醒阈值之间的相关性，无法确定因果关系。（2）本研究未能采用金标准即食管会厌测压来判定觉醒阈值，这种操作是侵入性有创操作，在临床大样本中难以推广。（3）本研究尚未对OSA合并高血压亚型患者进行CPAP治疗，观察他们的依从性及治疗效果，有待于我们团队的后续随访。综上所述，觉醒阈值与OSA患者发生高血压具有相关性，高觉醒阈值的OSA患者合并高血压的风险增高。本研究给临床带来一些提示，需加强对高觉醒阈值的中青年OSA患者进行早期识别与管理，他们使用CPAP治疗的依从性及疗效更好，对改善远期心脑血管不良事件的发生可能有益，值得深入研究。