2022年欧洲肝脏研究年会（EASL2022）上，研究人员介绍了一种 HBV siRNA分子ALG-125755临床前开发新数据。该临床前研究为使用ALG-125755在 AAV-HBV小鼠疗效模型中，表现出良好的非临床特征和显著且持久的乙肝表面抗原降低。

乙肝在研新药ALG-125755，AAV-HBV小鼠中，可显著且持久降低HBsAg

研究人员介绍，目前批准的慢性乙肝（CHB）疗法很少能够实现功能性治愈，因为功能性治愈HBV的主要考量是需要持续的让乙肝表面抗原（HBsAg）持续丢失。在慢性乙肝患者中，靶向HBV的小干扰RNA（siRNA）显著降低了乙肝表面抗原的水平，这表明此类候选药物有可能作为今后潜在应用方案的组成部分。

在本研究中，评估了ALG-125755（一种N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 缀合的 siRNA）在腺相关病毒-乙型肝炎病毒(AAV-HBV)小鼠疗效模型中的抗病毒活性，以及其在大鼠和猴子中的药代动力学（PK）和安全性。

在AAV-HBV小鼠模型中，不同剂量下的 ALG-125755或载体分别皮下（SC）给药一次，每两周一次，持续10周（6剂），或每月一次，持续8周（3剂）。在给药和随访期间的24周内，收集血液和肝脏样本用于血浆HBsAg和乙肝e抗原（HBeAg）以及肝脏 ALG-125755 浓度的评估。

血浆样品通过LC-hybridization分析，而肝脏样品中的ALG-125755浓度通过LC-MS分析。针对药代动力学（PK）和毒性研究，给予大鼠和猴子单次剂量或每周皮下注射 ALG-125755，并在不同时间点收集血浆、肝脏和肾脏，并通过 LC-MS来分析ALG-125755浓度。

结果表明，在AAV-HBV小鼠中观察到，ALG-125755对血浆 HBsAg 的剂量依赖性抑制作用，按每两周一次和每月一次给药剂量 1.5 mg/kg 和 1.5 和 5 mg/kg。在 10mg/kg单剂量组和5mg/kg剂量每月和每两周一次给药治疗组中，在最后一次给药后的一个月观察到最大 HBsAg 降低分别为 1.7、2.4 和 2.8 log10 IU/mL；

此外，单剂量组和5mg/kg的多剂量组中，HBsAg水平在最后一次给药后持续降低 ≥ 70 天。血浆HBeAg也同样地以剂量依赖性方式降低，降低幅度高达 1.2 log10 S/CO。在小鼠肝脏中观察到与药效学效应相关的ALG-125755的剂量和给药方案依赖性暴露。在大鼠和猴子的单次或重复给药后，观察到 ALG-125755 的高肝脏暴露。此外，ALG-125755在大鼠和猴子中具有良好的耐受性，且在剂量分别高达 300 和 100 mg/kg时，没有毒理学相关发现。

综上所述，在AAV-HBV小鼠模型中，ALG-125755 表现出跨物种的高肝脏浓度特征，以及能够显著且持久的敲低乙肝表面抗原的水平。作为一种潜在同类最佳HBV siRNA——ALG-125755的进一步开发正在进行中。

小番健康结语：这是一项关于ALG-125755临床前在AAV-HBV小鼠疗效模型评估，该研究的点评与核心观点可以查看另一篇来自Megan Fitzgerald博士。这项临床前研究重在说明，在分别高达 300毫克/千克和 100毫克/千克剂量下，也没有观察到ALG-125755的毒性，同时，ALG-125755还表现出良好的耐受性，其在小鼠肝脏的浓度很高，还可以显著持久地降低表面抗原的水平。

基于在本届欧肝会上发布的这些临床前新数据，支持将ALG-125755推进到人体临床试验阶段，该乙肝候选药物有望在2022年第四季度启动在健康志愿者中的第1期临床研究。