作者：刘颖 徐双兰 张莉晖 李孟丽 屠会文 邢西迁

第一作者单位：云南大学附属医院呼吸与危重症医学科 云南省教育厅呼吸疾病研究重点实验室

通信作者：邢西迁，云南大学附属医院呼吸与危重症医学科 云南省教育厅呼吸疾病研究重点实验室

引用本文: 刘颖, 徐双兰, 张莉晖, 等. 贝伐珠单抗治疗呼吸道乳头状瘤的研究进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(7) : 681-686. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20231220-00383.

摘要

呼吸道乳头状瘤是呼吸道较常见的良性肿瘤，少数可发生恶变。该病起病隐匿，缺乏特异性临床表现，其表现与肿瘤生长方式、部位、大小密切相关，可有喉、气管、支气管、肺实质等多个部位受累，引起咳嗽、声音嘶哑、发音困难，严重者可致呼吸道梗阻。目前，呼吸道乳头状瘤的治疗缺乏规范统一的标准，且尚无治愈该病的有效方法，手术是减轻患者症状、预防气道梗阻的主要治疗方式。然而呼吸道乳头状瘤复发率高，患者往往需要经历多次手术治疗，频繁的手术降低患者的生活质量，增加患者的疾病负担与经济负担。贝伐珠单抗作为血管内皮生长因子结合抗体抑制剂，是一种有希望的辅助治疗方式，在减轻症状、减少手术频率方面表现出较好的潜力。本文主要对贝伐珠单抗治疗呼吸道乳头状瘤的有效性及安全性进行综述，并探讨全身性应用和病灶内注射贝伐珠单抗治疗呼吸道乳头状瘤的差异及疗效。呼吸道乳头状瘤（respiratory papilloma，RP）的发生与人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染有关，HPV最常见的血清型为HPV-6型、HPV-11型［1, 2］。国外报道RP在儿童中的发病率为（0.75~4）/100 000，在成人中的发病率为2/100 000［3］。我国目前尚无有关于RP发病率的相关研究数据［4］。RP易复发，依据RP的发病年龄呈双峰分布的特点及自然病史，以18周岁为界，临床上可分为青少年型复发性呼吸道乳头状瘤（juvenile onset recurrent respiratory papilloma，JORRP）和成人型复发性呼吸道乳头状瘤（adult onset recurrent respiratory papilloma，AORRP）［5］。RRP可累及呼吸道的多个部位，其中喉是最常见的受累部位，肿瘤可呈侵袭性生长，气管、支气管、肺实质亦可有RP的定植生长。RP在上述呼吸道部位的反复增殖生长可引起声音嘶哑、咳嗽，严重的外生性RP可引起呼吸困难，甚至梗阻窒息［6］。目前，国内外尚无治愈RP的有效方法，手术仍为减轻症状和缓解梗阻的主要手段。目前主要的手术治疗方式包括激光治疗、显微器械清创等方式［7］。但RP易复发，常需要多次的手术清创，多次手术可引起喉部瘢痕狭窄、气管食管瘘、气道灼伤等医源性并发症，同时频繁的手术治疗不可避免地给患者的家庭及社会造成疾病压力和经济负担［3，6，8］。因此，学者们不断探索不同方式的手术和辅助治疗模式，当前的辅助治疗方式主要有西多福韦、贝伐珠单抗、干扰素等［9］。另外，研究表明作为预防女性宫颈癌的HPV疫苗接种计划在实施国家执行后，RRP的发病率可显著降低，然疫苗仅在极少数国家实施广泛接种，大多数国家以及我国的接种率不高 ［6，10, 11］。一些小样本的前瞻性研究和病例报告显示贝伐珠单抗治疗严重的复发性呼吸道乳头状瘤具有较好的效果，故而本文就贝伐珠单抗治疗呼吸道乳头状瘤的方式、疗效及安全性方面的进展进行综述。

一、贝伐珠单抗治疗呼吸道乳头状瘤的作用机制

贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆免疫球蛋白G1抗体，根据2021年发布的《系统性贝伐珠单抗治疗呼吸道乳头状瘤病：国际共识声明》，贝伐珠单抗抑制了血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）与其受体的相互作用［12］，可阻断VEGF与受体结合，同时中和VEGF的生物活性，从而抑制肿瘤内新生血管的生成，阻断肿瘤的自身血液供应，继而抑制肿瘤的生长甚至使肿瘤萎缩［13］，其用于系统性治疗抑制转移性恶性肿瘤相关的血管生长已超过15年［12］。2005年Rahbar等对12例患有喉乳头状瘤儿童的喉部活组织切片与正常儿童喉部标本的对比研究中发现患儿乳头状瘤的鳞状上皮中VEGF-A mRNA有区别于正常对照组的高表达，同时在患儿组血管内皮细胞中发现VEGF-1、VEGF-2有高表达［14］。同样，2021年Verma等在一项单中心前瞻性研究中发现32例复发性RP患者血清和组织中VEGF-A的表达高于健康对照组中的表达［15］。这些研究表明VEGF在乳头状瘤发病中发挥了作用，佐证了贝伐珠单抗作为一种VEGF抑制剂在治疗RP生长的有效机制，为贝伐珠单抗可能作为一种有效的呼吸道乳头状瘤的辅助治疗药物提供了理论支持。然而，值得关注的是Mohr等通过对比应用全身性贝伐珠单抗治疗的5例RRP患者治疗前后乳头状瘤组织的免疫组化结果，发现VEGF和磷酸化VEGF-2的表达在治疗后没有变化，同时对比治疗前后RP的DNA片段从而监测细胞凋亡，然而结果并没有显示治疗前后存在差异，这表明贝伐珠单抗并不能影响DNA及介导细胞凋亡，同时也无法根除病毒感染，这可能导致治疗后RP仍有复发的风险，患者可能需要长期维持治疗［16, 17］。

二、贝伐珠单抗在呼吸道乳头状瘤中的研究

1. 贝伐珠单抗在呼吸道乳头状瘤中的用药指征：由于缺乏高水平的研究和临床试验，贝伐珠单抗治疗RP仍为超适应证治疗，因而使用贝伐珠单抗治疗RP前需充分向患者或监护人阐明可能的益处及潜在的相关风险，患者或监护人知情同意超说明书使用药物治疗。目前，RP最为广泛采用的辅助治疗的标准为：每年4次以上的手术清创、乳头状瘤快速再生以及病灶多部位的远端播散［18］。贝伐珠单抗作为一种有潜力的RP治疗药物，已应用于RP的辅助治疗，主要有病灶内局部用药和系统性用药两种方式。目前，局部用药指征尚未形成专家共识，然而，根据《系统性贝伐珠单抗治疗呼吸道乳头状瘤病：国际共识声明》，可以明确的是局部用药已不适用于病灶累及喉外的RP病例［12］。因而，当病灶未向喉以外多部位扩散、每年需要4次以上手术治疗的RRP患者，可考虑使用贝伐珠单抗局部注射治疗。关于系统性用药指征，2021年发布的《系统性贝伐珠单抗治疗呼吸道乳头状瘤病：国际共识声明》为系统性贝伐珠单抗用药提供了指导，该共识就系统性使用贝伐珠单抗治疗RP的关键点达成共识，其中在支持系统性使用贝伐珠单抗治疗RP时的疾病特征方面进一步细化，其中主要包括了RP的生长部位特征和RP严重程度特征［12］。在RP的生长部位特征方面，病变主要累及气管、支气管或肺实质、病变延伸超过气管上1/3、累及上中下气管、任何喉外延伸（咽、食管、气管、支气管、肺）以及难以用标准手术治疗的部位均为系统性使用贝伐珠单抗的用药指征。在RP疾病严重程度特征方面，若病变在喉以外迅速发展、手术治疗RP前超过一次的紧急气道管理也为系统用药指征。该共识共确定了使用系统性贝伐珠单抗治疗PR相关的189个项目，其中56个项目达到共识标准，14个项目接近共识标准［12］，对系统性使用贝伐珠单抗治疗RP的临床实践的指导和评估具有重要意义。2. 病灶内局部注射贝伐珠单抗的研究：病灶内局部注射贝伐珠单抗主要用于治疗喉部RRP，磷酸钛钾（KTP）激光联合病灶内贝伐珠单抗注射已应用于临床实践并取得良好的治疗效果，改善了患者的语音质量及声带功能，而且无全身或局部不良反应［19, 20, 21, 22, 23, 24］。然而目前关于局部注射贝伐珠单抗的剂量尚未形成共识或标准，仅有少量的病例系列可供参考。2009年Zeitels等［19］首先回顾性研究10例成年患者使用KTP激光联合每4~6周病灶内注射5~10 mg贝伐珠单抗，结果发现10例患者均有明显的声音改善，4例临床缓解，且均无全身或局部并发症，此研究中的治疗剂量参考于贝伐珠单抗在眼部局部注射治疗的经验。鉴于初步治疗的成功经验，随后在美国食品和药品管理局批准下作者对20名双侧声带受累的RP成年患者进行了局灶内注射贝伐单抗的前瞻性研究，该研究在RP受累更为严重的一侧声带进行每6周1次7.5~12.5 mg贝伐珠单抗注射治疗，另一侧声带通过注射生理盐水作为对照，总共注射4次，结果3例患者经治疗后声带无明显病变，16例患者病变减轻，无贝伐珠单抗治疗相关副作用［21］。随着贝伐珠单抗给药经验的积累，局部注射治疗的亚位点数及治疗剂量开始增加。Best等［23］设计了双队列研究，其中贝伐珠单抗在成年患者声门或声门下的注射剂量达15~88 mg，研究期间未监测到相关并发症。在2021年一项对19例患者声带内使用KTP激光消融联合贝伐珠单抗局部注射治疗RRP的最新研究中，使用25~100 mg的贝伐珠单抗局部注射后，随访期间患者乳头状瘤负荷显著降低，同时研究发现这一有效反应可能并不依赖于注射剂量，反映了病灶内大剂量贝伐珠单抗注射可能是超治疗的，但仍然是安全的，此剂量也是目前报道的研究中局部贝伐珠单抗治疗RRP的最大剂量［24］。上述有关治疗剂量的研究均在AORRP患者中进行，关于JORRP患者应用病灶内注射贝伐珠单抗的研究较少。基于首个病灶内局部注射低剂量贝伐珠单抗（1.25 mg）联合KTP激光治疗及手术清创在JORRP患者治疗中取得的成功经验［20］，Sidell等［22］在大剂量贝伐珠单抗（5~45 mg）病灶内注射治疗JORRP的研究中，表现出了大剂量局部贝伐珠单抗注射治疗在JORRP患者良好的治疗效果及安全性。以上不同剂量贝伐珠单抗局部注射治疗RPP的研究尚无相关副作用的报道。但2021年Zeleník等［25］报道了1例2岁女童在病灶内注射贝伐珠单抗而引起多发气管内肉芽肿，这是首次关于RRP病灶内应用贝伐珠单抗的不良事件。推测可能为全麻喷射通气导致贝伐珠单抗扩散到气管和气管上皮之间，引起气管黏膜对贝伐珠单抗的反应而导致化脓性肉芽肿。因而提醒临床医生在局部注射贝伐珠单抗时避免使用喷射通气。目前，现有的研究报道局部贝伐珠单抗的用药疗程为4~6周［20, 21, 22］。在一项有关贝伐珠单抗治疗RRP的系统评价中，43%（21例中的9例）病灶内注射贝伐珠单抗的患者进行了治疗后的随访，平均随访时间为1.8个月，最短随访时间为1个月，最长随访时间为6个月［3］。由于局限于有限的临床研究资料，局部注射贝伐珠单抗治疗RPP尚缺乏长期的随访数据及相关复发率的研究。以上研究表明病灶内注射贝伐珠单抗可作为治疗RRP有效的辅助治疗选择，然而关于局部贝伐珠单抗的最佳治疗剂量、治疗疗程及随访时长等许多方面仍有待进一步研究，同时对病变弥漫、病变部位注射困难的RP患者并不适用该治疗方式，需考虑其他辅助治疗方式。3.全身性应用贝伐珠单抗的研究：（1）贝伐珠单抗的给药剂量：全身性应用贝伐珠单抗作为重要辅助治疗方式用于治疗RPP以来，已有多项研究表明全身性应用贝伐珠单抗有利于实现RRP的缓解或稳定［1，6, 7，10，16，26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39］。贝伐珠单抗治疗RRP的研究多为小样本的回顾性研究和较少的单队列前瞻性研究，仍缺乏多中心的临床研究，故而无法得出统一规范的全身治疗方案。目前全身性应用贝伐珠单抗治疗RP的给药剂量尚无统一的标准和共识。临床上大多根据前人的应用经验以及借鉴贝伐珠单抗在治疗其他肿瘤治疗方案中的经验来制定给药剂量、给药频率［27］。国外有关全身性应用贝伐珠单抗的研究，初始给药剂量多为5~10 mg/kg，若起始剂量为5 mg/kg，依据内镜检查及临床症状评估临床缓解及复发情况，增加至10 mg/kg的维持剂量。初始给药间隔多为2~4周，最常见的周期为3周［6, 7，27，29, 30，33］。依据预先制定的随访计划，进行定期的症状评估、内镜评估以及必要的影像学评估，从而逐步延长给药间期，可延长至4~6周、6~8周［33］、8~12周［30］。国内一项全身性应用贝伐珠单抗治疗JORRP的单中心回顾性研究中，静脉应用贝伐珠单抗的初始给药剂量为4~7.5 mg/kg，在达到最大效应后维持治疗，最大的给药剂量为10 mg/kg［10］。Gates等［1］报道的1例全身性应用贝伐珠单抗治疗婴儿RRP的研究中，在每个月2次5 mg/kg静脉应用贝伐珠单抗治疗后，患儿病情仍有进展，增加静脉给药剂量至10 mg/kg后，患儿病情出现改善，此研究表明在全身性应用贝伐珠单抗治疗RP的反应中可能存在剂量依赖。与此相反，有两项研究初始给药剂量即为最大上限剂量15 mg/kg，初始给药间隔为3~6周，随后逐渐减至最低长期维持剂量10 mg/kg，在此剂量维持而长期获益情况下，逐步延长给药间隔［32，34］，最长可延至14周的给药间隔［34］。如上所述，随着系统性贝伐珠单抗治疗RP的获益，贝伐珠单抗用药疗程最长可延长至每14周1次，然局限于有限的治疗研究数据，目前尚无统一的用药疗程推荐。同时，由于RP的复发特性，长期随访对疾病控制和治疗评估具有重要意义。Pogoda等［3］对2022年以前所有使用全身性贝伐珠单抗治疗的患者进行了系统回顾，其中72%（43例中的31例）的病例报告了随访时间，随访时长范围从4.4个月到54个月，由此计算得出平均随访时间为21.6个月。然而由于不同患者疾病严重程度及对贝伐珠单抗治疗的敏感性存在差异，可能使随访间隔期难以确定，现有研究暂无相关报道及推荐。综上，目前全身应用贝伐珠单抗的给药剂量、给药间隔、维持剂量多为参考以往的临床病例研究，尚需临床试验进一步研究全身性应用贝伐珠单抗治疗RP的剂量-反应关系，同时有必要开展大样本的前瞻性研究提供关于全身应用贝伐珠单抗的最佳给药剂量、间隔以及维持治疗方案的高质量依据。（2）治疗效果：当前，RP尚无法治愈，且容易复发，气道外生性RP的反复生长将导致气道狭窄甚至梗阻的风险，同时病灶可呈侵袭性生长，可累及肺实质［1］。目前主要的治疗方式仍为手术减瘤保持气道通畅，虽能迅速减轻肿瘤负荷，缓解梗阻症状，但RP复发几乎不可避免，进一步的额外手术干预不仅增加了医源性并发症的风险，也将带来更大的经济负担［35］。单一的手术治疗方式已无法满足疾病长期控制的需要，系统联合辅助治疗才能实现更大的临床获益。目前认为全身性贝伐珠单抗治疗为最佳辅助治疗选择，尤其针对严重RRP［33］。RRP的临床严重程度有多种定义，但最常见的为维持气道通畅所需的手术频率［40］，因此可通过比较贝伐珠单抗治疗前后的手术次数、手术间隔评估疗效。多项研究表明全身性应用贝伐珠单抗可使RRP得到良好的控制，表现为治疗后手术干预次数减少以及手术间期的延长［16，26, 27, 28, 29，32, 33, 34］。同时，RP由于常常累及喉部，声门受累时可引起声音嘶哑甚至失声，患者声音质量的改善也是疗效评估的重要组成部分。有研究表明在使用全身贝伐珠单抗治疗后，患者的喉部疾病负担迅速减轻，声音质量有明显的改善［30，33］。依据Derkay等［41］的研究，将气道划分为25个亚区，根据瘤体的大小及生长方式，分0~3级对每个亚区评分，最后分数相加得出总分，分数越高者表明病变越严重，因而内镜下Derkay评分可作为治疗前后评估疗效的重要指标。在美国一个最大样本量的全身性应用贝伐珠单抗治疗JORRP的病例报告研究中，3例患有严重的RRP的儿童在接受每4周1次10 mg/kg的全身性贝伐珠单抗治疗后声音质量迅速改善、Derkay评分改善，RP减少或消失。综上，全身应用贝伐珠单抗在治疗RRP方面，从主观症状评价及客观疗效评估都展现出良好的效果。（3）安全性：截至目前，在已发表的全身性应用贝伐珠单抗治疗RP的研究中，无严重不良反应事件的报道。全身性应用贝伐珠单抗的治疗耐受性好，不良反应通常为自限性。在2022年Pogoda等［3］对以往使用贝伐珠单抗治疗的病例系列进行的系统评价研究中，44%（43例中的19例）使用全身性贝伐珠单抗治疗的患者出现了蛋白尿、鼻出血、咯血、高血压、肌酐水平升高、血小板减少、甲状腺功能亢进、味觉障碍、恶心及过早绝经等不良反应，但均为轻度和自限性的。其余56%（43例中的24例）未出现相关的不良反应。其中有文献报道提出高血压为贝伐珠单抗治疗AORRP最常见的副反应［33］，因而使用全身性贝伐珠单抗治疗期间，需严密监测血压，建议患者在用药的第一个周期内每周监测血压，在后续治疗期间至少每2~3周监测1次血压情况［42］。有研究证实VEGF抑制剂可损伤肾小球内皮细胞，因此在贝伐珠单抗治疗期间，需严密监测无症状性蛋白尿，警惕发生罕见的肾病综合征［43］。在一项关于JORRP的研究中发现使用10 mg/kg贝伐珠单抗治疗的患者均出现了不良反应，而使用5 mg/kg治疗剂量的患者无相关不良反应，因此治疗的耐受性是否与剂量相关仍需进一步研究。同时，尽管目前的研究表明全身应用贝伐珠的安全性良好，但现有研究的随访时间短，长期维持治疗的有效性及安全性需进一步评估［44］。

三、展望

贝伐珠单抗作为一种VEGF生长因子抑制剂，在抗肿瘤血管生成方面发挥重要作用，可阻断RP的血液供应，从而减缓RP的生长。病灶内或全身应用贝伐珠单抗可能是一种有前途的辅助治疗方法，可以使患者的症状迅速缓解，并在较长一段时间内维持稳定，延长了手术治疗间隔，改善患者声音及生活质量。然而，目前贝伐珠单抗治疗RP的研究多为小样本的回顾性或单队列的前瞻性研究，全身性应用贝伐珠单抗治疗的初始及维持剂量、给药间隔多基于既往相关临床研究的用药经验，尚需进一步的临床试验和大样本多中心的前瞻性研究形成标准的给药方案以便确定最佳的临床治疗计划，从而能够在足够的治疗剂量维持下，以最小的副作用减少RP的复发生长，维持疾病较长时间的缓解状态。参考文献（略）