在2023年亚肝会上（第32届会议，APASL2023）上，研究人员介绍了一种采用口服剂型的衣壳组装调节剂（CAM）ALG-000184可降低乙肝e抗原（HBeAg）阳性慢性乙肝受试者（CHB）的乙肝表面抗原（HBsAg）水平。
乙肝在研新药ALG-000184，1期两剂量积极数据，在亚肝会发布
使用核苷（酸）类似物（NA）长期治疗CHB可以抑制HBV复制，减少肝脏损伤，但很少能达到功能性治愈，这是CHB治疗目标。因此，医学上需要有新疗法来提高功能性治愈率。ALG-000184是ALG-001075的前药，属于一种新型泛基因型II类CAM（空壳），具有皮摩尔效力，目前正开发用于治疗慢乙肝。
ALG-000184除了抑制pg-RNA包被（主要作用机制MoA），还通过调节cccDNA的重新建立和补充（第2个MoA）来抑制乙肝表面抗原在体外的产生。与抑制HBVDNA和RNA复制（EC50 1.98 nM）相比，在更高的浓度（EC50 70.0 nM）下观察到第2个MoA。预计在300毫克的剂量水平下可实现参与第2个MoA所需的血浆暴露。
本研究即ALG-000184-201，是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的1期研究（临床试验编号：NCT04536337）：第一和第二部分在健康受试者中评估了单次和多次口服剂量。受试者对其具有良好的耐受性和剂量依赖性的线性PK。第三部分评估了多个队列（N=10/队列；8个主动：2个安慰剂[PBO]）。目前未接受治疗或治疗无效的e抗原阴性或阳性慢乙肝受试者，他们每天（QD）接受ALG-000184的口服剂量，连续28天，之后他们被随访8周。
在整个研究过程中，收集安全评估数据（包括不良事件[AE]、生命体征、心电图[ECG]和实验室）、PK和病毒标志物。研究审查委员会和评估ALT骤升委员会（AFC）定期审查安全和PK数据，以进行研究监督并确定剂量升级。ALG-001075的血浆浓度使用有效的液相色谱与串联质谱法（LC-MS/MS）进行定量。
病毒学检测：HBVDNA采用罗氏Cobas®检测。KingMed实验室。量化下限（LLOQ）：10 IU/mL。检测下限（LLOD）：10 IU/mL。HBV RNA:中国本地检测:LLOQ和LLOD = 200 copies/mL。评估HBsAg：采用罗氏Elecsys® HBsAg II定量II。
此前，在初治受试者中（非接受过任何治疗，TN），每天口服10-100毫克ALG-000184，持续28天，具有良好的耐受性和线性PK，并且与HBVDNA和RNA的大幅减少有关，而不受e抗原状态或剂量的影响。
2023亚肝会上，研究人员报告了两组e抗原阳性的慢乙肝受试者的安全性、PK和抗病毒数据：即100毫克ALG-000184/安慰剂，持续28天。300毫克ALG-000184/安慰剂，为期28天。
基线特征：e抗原阳性受试者多为男性，均为亚洲人，BMI低，HBV基因型为B或C，HBVDNA、RNA和HBsAg平均水平高。结果表明，安全性方面：100毫克和300毫克ALG-000184 QD x 28天的耐受性良好。严重的AE（SAE）：300毫克队列中的一名受试者在最后一次服用研究药物超过8周后因气胸住院，这被认为不太可能与研究药物有关。没有导致提前中止治疗的紧急AE（TEAE）。最常见(≥3例受试者)的TEAEs报告如下：
ALT升高：N=8（100毫克组）；N=5（300毫克组）。AST升高：N=6（100毫克组）；N=5（300毫克组）。高尿酸血症：N=6（100毫克组）；N=1（300毫克组）。上呼吸道感染：N=3（300毫克组）。
TEAEs的严重程度一般为轻度(1级)或中度(2级)，无剂量反应。6名受试者ALT升高TEAEs≥3级，分别为:经AFC评估认为不是由于药物毒性引起的；与其他实验室参数（如胆红素、INR）的临床相关变化无关；自发解决（N=2）或在开始使用特许HBV药物后改善/解决（N=4）。通常与HBV-DNA和/或HBsAg的减少有关。没有关于实验室、心电图、生命体征或体检结果的临床报告。
血浆中ALG-001075的暴露量与ALG-000184的剂量成比例增加，PK变异性低至中等。 28天内的累积量最小（约30%）。抗病毒活性方面，即评价HBVDNA和HBVRNA：使用100毫克和300毫克ALG-000184的e抗原阳性慢乙肝受试者在第28天的HBVDNA/RNA有类似的快速和深刻的下降；HBVDNA平均下降：4.2（100毫克），4.02 log 10 IU/ml（300毫克）。HBV RNA平均下降：3.1（100毫克），2.6 log10 copies/mL（300毫克）。
抗病毒活性方面，对乙肝表面抗原影响 ：在8名可评估的*受试者中，有4名受试者服用了300毫克的ALG-000184，其表面抗原水平下降幅度为0.23至0.78 log 10 IU/mL。在100毫克队列中，有一名受试者的ALG-001075的高暴露量相当于300毫克，其表面抗原下降了 0.5 log 10 IU/mL。
受试者1、2和4的反应与ALG-000184的给药有明显的时间关系，即乙肝表面抗原水平在治疗阶段下降，在完成给药后逆转。受试者3和5在治疗阶段有轻微的下降，在完成给药后继续下降。所有有反应的受试者在基线时都有ALT水平的升高。
研究结论：在乙肝e抗原阳性慢乙肝受试者中，每天口服100毫克和300毫克的ALG-000184，通常具有良好的耐受性，PK情况良好。在两个剂量水平上都观察到类似的HBVDNA和RNA的快速而深刻下降。在药物暴露达到300毫克持续28天的受试者中，观察到表面抗原下降高达 0.78 log 10 IU/mL，这表明这种剂量/暴露水平可能与衣壳组装调节剂的第二MoA有关。值得注意的是，有反应的受试者血清ALT水平升高。相比之下，ALT水平正常的受试者在这段时间内乙肝表面抗原水平没有明显降低。这一发现支持对ALG-000184进行更长期限的进一步评估，以进一步确定其降低乙肝表面抗原水平的能力。
小番健康结语：之前这边已经介绍过ALG-000184在APASL2023发布的核心积极结论，以上是该研究两种剂量下的完整数据。ALG-000184是一种衣壳组装调节剂（CAM-E），这也是目前全球以研发HBV衣壳组装调节剂产生比较积极的临床开发进展。
