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饮食限制（DR），可能是最受关注的延寿方法了。已经有多项实验结果显示，限制摄入的热量可以延长多种实验动物寿命，这可以通过减少卡路里摄入（CR）或者限时进食/间歇性禁食（IF）来实现。
在人类志愿者中进行的饮食限制试验，主要集中在体重、肥胖、能量代谢、心脏代谢风险因素的变化上。这也难怪，饮食限制带来的最直接最容易观察的变化，那就是变瘦呀。
今天发表在《自然》杂志的一项论文在1000余只遗传多样性小鼠中进行了实验，揭开了“少吃延寿”不为人知的一面。
研究者发现，饮食限制的确能够延长小鼠寿命、且限制程度越高延寿效果越好；但另一方面，饮食限制带来的体重减轻对于延寿却并不是好事，瘦体重损失和免疫细胞的变化都可能增加疾病的易感性，减重带来的代谢改善也与寿命延长无关。
对小鼠基因组进行的分析显示，遗传对小鼠寿命的影响要大于饮食限制。
论文题图
研究者首先大手笔掏出960只雌性小鼠，将它们随机分到5个饮食组别：自由进食组（AL）、每周禁食1天组（1D）、每周连续禁食2天组（2D）、热量限制20%组（20%）、热量限制40%组（40%）。热量限制的两组每周五会一次配给剩下三天的食物，这样小鼠们吃光食物后剩下的时间也构成了一定的禁食时长。
饮食限制从小鼠6月龄开始，持续到小鼠生命结束。
另外，研究者还用额外的160只小鼠执行同样的5组饮食方案，以量化饮食摄入量。总的来说，1D小鼠摄入与AL相差无几，2D小鼠摄入量少12%。禁食小鼠会在禁食期体重减轻，恢复禁食期增重，体重波动较大；相对的，热量限制小鼠体重波动是比较小的。
饮食限制显著延长了小鼠寿命
这几种饮食限制方式都显著地延长了小鼠的寿命，而且从图中可以轻易看出，限制程度越高延寿效果越好。40%组小鼠的中位寿命相较AL组小鼠足足延长了9个月。
但是这只是一个总体平均下来的结论，具体到每一组内，研究者发现，个体之间的寿命差异非常大。为了寻找背后的原因，研究者检查了小鼠的各种身体指标，超过200个性状，最多的小鼠做了724次检查。
先看体重变化。
40%组小鼠真是饿得够呛，6月龄开始热量限制后，体重就不断走低，到18月龄时竟然减重了24.3%，并一直变瘦到死；相对的，AL组小鼠在18月龄正常地增重了28.4%。
小鼠体重变化
但令人意外的是，饮食限制后的体重变化并不能够解释个体寿命的延长。相反，研究者发现，在饮食限制的情况下，更能保持体重的小鼠，反而是更长寿的。与传统观点相反，无论在任何年龄段，体重减轻都与寿命缩短有关。
研究者还进一步分析了小鼠的瘦体重和脂肪组织质量变化与寿命的关系，也得到类似的疑惑结论。现在悖论出现了：饮食限制能延长寿命，同时减重减脂；但是保持体重和脂肪，与更长的寿命有关。
那么是不是因为饮食限制改善了代谢健康呢？
研究者的确在分析中发现，不少随着年龄变化的代谢表型都会因为饮食限制而产生变化，但其中没多少与寿命相关。
比如，饮食限制普遍导致葡萄糖稳态改善、能量消耗降低、体温降低、δ呼吸商改变。但是，寿命与空腹血糖、能量消耗或δ呼吸商之间没有显著关联，而体温则更是较高的体温才与寿命延长有关。
意外的是，饮食限制对免疫细胞和血细胞群影响还是蛮大的。正常情况下，随着年龄增长，B细胞、效应T细胞、炎性单核细胞相对比例会逐渐增加，淋巴细胞、成熟自然杀伤细胞（NK）和嗜酸性粒细胞占比下降。40%组小鼠观察到了NK细胞、嗜酸性粒细胞、循环B细胞和炎性单核细胞的显著变化。
研究者观察到热量限制改善了小鼠的血红蛋白水平，但间歇性禁食没有，说明热量限制可能有助于降低贫血风险。另外，红细胞分布宽度（RDW）在间歇性禁食和热量限制组间变化有所不同。
RDW变化
最后，研究者分析了929只小鼠的全基因组分型数据。对于6月龄以上小鼠，遗传背景可以解释23.6%的寿命变化，饮食只能解释7.4%；随着小鼠年龄增长，饮食影响占比逐渐升高，在12月龄时遗传占比17.1%、饮食占比8.4%，18月龄时遗传占比15.9%、饮食占比11.4%。
遗传对寿命的影响始终是大于饮食的。
不过，研究者并未发现具体的可调节寿命的基因，只确定了部分数量性状基因座（QTL）。研究者测试了基因座上一个名为CAST的基因，其单倍型与寿命缩短和较高的RDW有关。
具有一个以上CAST拷贝的小鼠寿命平均缩短了3.7个月（12.5%）。可以发现，对CAST携带情况不同的小鼠，饮食限制的影响也不一样。
CAST小鼠对饮食限制的反应不同
研究者认为，这项研究指出的最关键的一个问题就是，饮食限制带来的某些延寿特性可能对生理的其他方面是有害的。比如说40%小鼠虽然大多数生理指标健康，但终生减重、较低的体温、持续的饥饿和免疫细胞库的变化都是不良的表现，可能带来对感染的易感性。
研究的通讯作者Churchill打了一个有趣的比方，他认为可以将饮食干预也看做一种外部压力，最有弹性、最能应对这种压力的个体能够尽可能地保持体重和免疫功能，它们的寿命也就更长。
无论如何，我们已经看到，饮食限制是一把潜在的双刃剑，寿命和健康寿命不能一概而论，如何真正健康老去，还是一个充满疑问的课题。
参考资料：
[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-08026-3
[2]https://www.nature.com/articles/d41586-024-03277-6
[3]https://www.nature.com/articles/d41586-024-03055-4
本文作者 | 代丝雨
