AB-729是一种由杨梅生物制药公司(Arbutus Biopharma Corporation)开发的 GalNAc 结合 RNA 干扰 (RNAi) 乙肝候选药物，正在2a期组合疗法研究中。

乙肝在研新药AB-729，重复给药后，HBV特异性T细胞活化上调

在2022年欧肝会上（EASL2022），研究人员以题为：由RNA干扰候选药物AB-729介导的乙肝表面抗原水平减少与T细胞活化和耗尽的CD8+T细胞的减少有关，发布在本届年会上。

目前，AB-729（HBV-siRNA）正与其他药物进行组合治疗慢性乙肝（CHB）的2期临床开发中。本研究中，报告了在治疗48周（wks）和12周随访后，接受重复剂量AB-729的慢乙肝受试者的免疫学评估。具体试验方法如下：

来自病毒学抑制受试者的纵向血浆和外周血单核细胞（PBMC）样本，每4周重复给药60毫克 AB-729（PBMC Q4W，n=5；对血浆测定，n=6）或每8周（Q8W，n=7 用于血浆测定；n=2 用于 PBMC）采用 Luminex、IFN γ (IFNg) T细胞荧光点、流式细胞术免疫表型和基于胸苷激酶的T细胞增殖试验进行评估。

结果表明，通过EOT，接受 AB-729 Q4W 的 5/5 受试者，表现出产生 IFNg 的HBV特异性T细胞增加。3/5受试者，在16至28周期间出现 IFNg-HBV特异性T细胞增加，这与 HBsAg 反应的平台期一致，血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 轻度至中度短暂升高（1-2级），并在此前出现T细胞增殖。

2/5受试者，在EOT或12周随访时，经历了 IFNg-HBV特异性T细胞的显著增加。在接受AB-729 Q8W剂量给药的受试者中（2/2），也观察到了HBV特异性 IFNg的产生。从第28周开始，观察到耗尽的CD8+T细胞下降，并在EOT和随访8至12周时出现（AB-729 Q4W队列；4/6受试者，可见上图）。

这种耗尽的CD8+T细胞下降与 HBsAg 反应的平台期相吻合。在41个血浆细胞因子/趋化因子水平，未观察到显著升高。在接受 AB-729 Q4W组和 Q8W组（sBTLA、sGITR、sCTLA4）的受试者中，注意到 sBTLA、sCD86、sCTLA-4、sPD-1 的轻度升高。两个研究组，均未发现与肝脏安全标志物相关的不良事件发生变化。

综上所述，研究人员给出结论是：本研究结果表明，以每4周或8周重复给药AB-729可以导致乙肝表面抗原水平减少，并伴有HBV特异性T细胞活化和增殖以及轻度至中度的ALT升高。在治疗结束与8至12周的随访时，观察到了耗尽的CD8+T细胞的减少，这表明HBV特异性T细胞免疫恢复（重新唤醒）可能是持久的！

小番健康结语：我们简单解释一下本研究中得到的结论。在慢性乙肝受试者接受重复给药AB-729后，观察到HBV特异性T细胞活化标志物上调。在治疗结束时与随访12至16周时，耗尽的CD8+T细胞减少说明HBV特异性T细胞免疫重新被唤醒的这一现象，可能是持久的！

目前为止有限的数据表明，在乙肝表面抗原水平下降的最低点，通过增加HBV特异性T细胞活化可能带来更有益的临床结果，但这还需要通过更多受试者中得到的不同结果来进一步分析。简单来讲，这份研究新进展还提示：这种基于RNA干扰的AB-729（在研新型直接作用抗病毒药物）可以通过和免疫调节剂的组合使用来提高（增强）AB-729的效果！