编者按
在肝癌防治领域，传统的筛查方法因种种局限而面临挑战。在2024欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上，美国UCI超家庭综合癌症中心主任Richard Van Etten教授主导的CLiMB试验利用创新的HelioLiver Dx检测技术，在肝硬化患者肝细胞癌（HCC）的早期诊断中取得了显著成果。该研究被评为突破性进展，进行了口头汇报（大会摘要号：LBO-006）。HelioLiver Dx检测技术通过检测循环细胞游离DNA（cfDNA）上的多个表观遗传甲基化位点标志物，并结合多种蛋白质标志物分析，成功突破了超声检查在普及率和灵敏度方面的限制。研究结果显示，HelioLiver Dx检测在灵敏度上远超超声检查，尤其在发现小于2 cm的微小肝脏病灶方面展现出巨大优势。本刊特邀请 Etten教授进行了深度访谈，现将内容整理成文，以飨读者。
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《国际肝病》
在本届EASL年会上，您口头汇报了一项关于肝癌的临床研究。能否请您介绍一下进行这项研究的主要背景和研究目的？
Etten教授：在美国，针对有风险的患者——无论是肝硬化患者还是慢性乙型肝炎感染者，传统的筛查方法是每六个月进行一次超声检查，测或不测甲胎蛋白均可。然而，超声检查存在诸多局限性，包括普及率不足（实际上，只有大约10%的美国高危人群会定期进行超声检查），并且在检测轻微的肝损伤方面效果不佳。而尽早发现损伤至关重要，因为损伤的发现时间与临床结果和存活率之间存在明确的关联。
HelioLiver Dx检测是一种创新的血液检测方式，它通过观察循环细胞游离DNA（cfDNA）上的多个表观遗传甲基化位点标志物，并结合甲胎蛋白（AFP）、AFP-L3异构体和DCP（去γ-羧基凝血酶原）等多个蛋白质标志物的分析。该检测已经在肝硬化患者群体中进行了验证。
CLiMB试验是一项前瞻性、盲法、多中心的研究，也是首次针对肝癌（HCC）高危人群，利用表观遗传标志物进行HCC早期诊断的试验。该研究的独特之处在于，它满足了通过HelioLiver Dx检测实现HCC早期发现的迫切需求。
《国际肝病》
该多分析物血液检测在检测肝硬化患者中的HCC方面有哪些独特的优势或局限性？
Etten教授：HelioLiver Dx检测相比超声检查确实拥有诸多优势。首先，在美国的许多地区，尤其是偏远地区，超声检查并不普遍，这导致其在肝硬化患者中的普及率可能不足10%。其次，超声检查不仅价格高昂，而且高度依赖操作人员的技能，同时在检测较小病灶时的，其诊断的灵敏度不足。HelioLiver Dx检测的设计理念正是为了突破这些限制，它不仅提高了对微小病变的检测灵敏度，还有望提升高风险人群的筛查普及率。我们坚信，这将增强筛查的依从性，实现疾病的早期发现，并最终对生存率产生积极影响，同时也有望降低医疗保健的成本。
《国际肝病》
该研究的初步结果如何？这些结果对于肝硬化患者肝细胞癌的早期诊断有哪些潜在的临床应用价值？
Etten教授：在CLiMB试验中，我们招募了超过1200名肝硬化患者。所有患者都先后接受了超声检查和HelioLiver Dx检测，并随后进行了MRI检查，以确定临床真实情况。试验结果表明，HelioLiver Dx检测达成了所有主要终点、次要终点和探索性终点，包括比超声更高的灵敏度和等效的特异性。
我来进一步解释一下这些研究终点。该研究的主要终点是验证HelioLiver检测在检测HCC方面的灵敏度是否优于超声检查。我们的目标是至少提高5%的灵敏度，而实际测试结果显示，灵敏度提高了约20%。此外，基于非劣效性边界为-10%的标准，该检测在特异性方面与超声检查相当。在对小于4 cm的肝脏病灶进行的次要分析中，HelioLiver检测在灵敏度上也超越了超声检查。最后，在针对小于2 cm的极小肝脏病灶的探索性分析中，HelioLiver的灵敏度提高了超过29%，而在我们的研究中，超声检查未能检测到这些病变中的任何一个。因此，HelioLiver Dx检测有望成为美国HCC筛查的新标准。我们希望这项技术能尽快获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，从而使更多患者获得筛查机会，并对他们的健康状况和医疗成本产生积极影响。
《国际肝病》
基于这项研究的结果，未来的研究方向可能是什么？是否有可能进一步优化这种多分析物血液检测以提高其敏感性和特异性？
Etten教授：如前所述，我们预计在今年晚些时候HelioLiver Dx检测能够获得美国FDA的批准。一旦获得批准，我们将致力HelioLiver Dx检测在高风险HCC患者中的普及，以助力HCC的早期治疗。此外，我们已规划对该检测展开更多研究，我们将开展大型的随访监测，以追踪接受检测患者的后续情况；同时，我们还计划与斯坦福大学的Mindie Nguyen教授携手，对该检测进行交叉利益分析（a cross-benefit analysis）。值得一提的是，我们开发的关于无细胞DNA的甲基化状态检测技术同样适用于其他多种类型肿瘤的研究。因此，我们还准备在其他肿瘤（例如肺癌、胰腺癌、卵巢癌等）的筛查中进行可行性研究。
