作者：张凡 刘宇红 李亮

第一作者单位：山东大学齐鲁医学院公共卫生学院流行病学教研室

通信作者：李亮，首都医科大学附属北京胸科医院 中国疾病预防控制中心结核病防治临床中心 北京市结核病胸部肿瘤研究所

引用本文: 张凡, 刘宇红, 李亮. 肺癌合并肺结核的共病机制[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(10): 996-1001. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240428-00224.

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摘要

20世纪中叶已有对于肺结核合并肺癌共病的研究，但时至今日，肺癌与肺结核共病的机制仍不明确。目前普遍认为，肺结核是引起肺癌发病风险升高的危险因素。结核分枝杆菌通过引起宿主遗传物质的改变、宿主肺部炎症导致肺部肿瘤微环境的改变、上皮-间充质转化，分泌结核分枝杆菌相关蛋白和改变宿主肠-肺轴微生物群落变化等途径影响肺癌的发生。肺癌引起的机体遗传物质改变、机体免疫功能的降低以及肺癌的免疫检查点抑制剂治疗也会增加患者肺结核的感染和复发风险。

肺癌起源于气管、支气管黏膜上皮或腺体，是最常见的肺部恶性肿瘤，也是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。肺结核是一种由结核分枝杆菌（ Mycobacterium tuberculosis，MTB）感染肺组织引起的传染性呼吸系统疾病，是结核病的最主要类型。肺癌与肺结核共病的病例并不罕见，20世纪50年代已经有相关的研究。感染肺结核能增加患者的肺癌风险已经成为共识 ［ 1 ］ ，肺癌的发生和治疗会增加患者肺结核感染和复发的风险也引起广泛关注 ［ 2 ］ 。然而，目前对于肺结核与肺癌相互影响的机制尚不清楚，研究相关机制对于肺结核与肺癌共病的预防、治疗以及提升患者的预后有重要意义。因此，本文对目前研究提出的肺结核与肺癌之间可能存在的关联机制进行总结，为进一步探索肺结核与肺癌的联系提供参考。

一、肺结核患者易患肺癌的机制

目前对于感染肺结核引起肺癌风险升高的研究主要关注于MTB引起的肺部环境的改变、炎症因子的变化、瘢痕的产生和上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）。（一）MTB引起宿主遗传物质变化对肺癌发生风险的影响1. MTB相关基因的影响：Wong等 ［ 3 ］ 发现，MTB相关基因（HLA-DQA1，ZFPM2，FHAD1和DLG2）与肺腺癌的发生存在相关性。其中，HLA-DQA1在适应性免疫反应中发挥重要作用，并且与肺腺癌的发生相关。此外，研究发现，肺腺癌患者与肺结核患者肺组织中MKI67基因的表达均上调 ［ 4 ］ ，提示两种疾病之间可能通过MKI67基因产生联系。2. MTB对宿主表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）的影响：EGFR突变是肺腺癌发生的重要原因，肺结核能影响EGFR突变状态，从而影响肺腺癌的发生 ［ 5 ］ 。研究表明，EGFR酪氨酸激酶结构域突变是肺腺癌发病的早期事件，而EGFR突变会引起肺腺癌发生风险增加 ［ 6 ］ 。然而，目前对于EGFR种系突变的肺癌患者的治疗方法有限，并且EGFR-TKI治疗可能会引起肺腺癌向小细胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）转化。3. MTB DNA侧向基因转移（Lateral gene transfer，LGT）的影响：LGT是指生物将遗传物质传递给其他细胞而非其子代的过程，MTB的LGT可能增加肺结核患者患肺癌风险。球菌型形态是由于MTB细胞壁中成分缺失，不能维持原有的形态导致的，L型（MTB-L）就是其中一种。MTB（特别是MTB-L）的DNA很可能整合到宿主肺泡上皮细胞中，可能激活致癌基因。4. MTB对小RNA的影响：Guio等 ［ 7 ］ 的研究发现，肺结核和肺腺癌患者之间发现113个共有的小RNA，其中，miR-125a-5p在活动性肺结核、潜伏性肺结核、肺腺癌中都表现出相关性。miR-125a-5p在癌症中作为肿瘤抑制因子发挥作用，其过表达能抑制肺癌细胞的增殖和侵袭，促进肺癌细胞的凋亡。MTB感染能降低人体内的miR-125a-5p的表达，可能有助于减弱宿主的免疫反应，为肺癌细胞的发生发展创造环境。5. MTB对DNA甲基化的影响：Bobak等 ［ 8 ］ 发现，感染MTB会引起DNA甲基化增加。此外，与健康受试者相比，PARP9和miR505基因在肺结核患者中表现出低甲基化，而RASGRP4和GNG12基因表现出高甲基化现象 ［ 9 ］ 。小鼠模型显示，肿瘤抑制基因p16甲基化的小鼠出现了肺癌，而在野生型对照小鼠中没有出现肿瘤 ［ 10 ］ ，表明DNA甲基化是肿瘤的危险因素。（二）MTB引起宿主肺部炎症对肺癌发生风险的影响MTB感染引起的肺部炎症，会导致肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中促肿瘤成分水平升高，在肿瘤的发生、维持和转移等各个阶段都起重要作用。1. 炎症引起DNA损伤的影响：持续的炎症反应产生的肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）和白细胞介素（Interleukin，IL）能激活STAT3和NF-κB等途径导致DNA发生损伤和突变。同时，炎性细胞因子的增加会导致DNA损伤的积累，影响基因组的稳定性和完整性，从而影响肺癌的发生。另外，炎症细胞会产生5-氯胞嘧啶，其导致的DNA突变对于研究慢性炎症和癌症之间的关系有重要意义。2. 炎症细胞的影响：当炎症持续存在时，肺组织中与肺癌发生相关的炎症细胞（如巨噬细胞、T细胞等）数量增加。（1）巨噬细胞：巨噬细胞不仅参与免疫调节和炎症反应，还介导损伤后的组织修复，在炎症细胞研究中最广泛。M2表型：巨噬细胞的M2表型会促进肿瘤血管的生成、肿瘤的发生和转移。MTB感染宿主可能会导致M1极化的巨噬细胞向M2表型极化，从而限制炎症反应，并且促进肿瘤微血管的形成，促进肿瘤细胞增殖和抑制细胞凋亡 ［ 11 ］ 。表皮调节素（epiregulin，EREG）：MTB感染的巨噬细胞产生的EREG可能促进肺癌的发生发展 ［ 12 ］ 。（2）T细胞：又称T淋巴细胞，其免疫功能对于抑制肺癌的发生发展具有重要作用，MTB可能通过影响T细胞的免疫功能增加肺结核患者患肺癌的风险。调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）：Treg的CD4 +T细胞亚群是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）发生免疫逃逸的关键参与者，在NSCLC的肿瘤组织中的高表达会促进肺癌的转移。研究表明，活动性肺结核患者外周血中的Treg的百分比较潜伏性肺结核和健康人群显著高 ［ 13 ］ 。辅助性T淋巴细胞17细胞（T-helper 17，Th17）：Th17已经被证明是肿瘤微环境中的构成炎症环境的重要成分，可能在肺癌不同表型的形成中发挥作用，并能引起抗肿瘤免疫的耗竭，有助于肿瘤细胞的存活，促进肿瘤的生长和转移 ［ 14 ］ 。Th17细胞是MTB感染期间CD4 +T细胞的主要效应细胞，负责诱导中性粒细胞炎症，介导组织损伤。CD8 +T细胞：MTB通过抑制CD8 +T细胞产生IFN-γ的能力影响免疫反应。髓源性抑制细胞：MTB感染会导致宿主体内髓源性抑制细胞增加，从而抑制了CD4 +T细胞功能，降低T细胞激活，抑制CD8 +T细胞功能，进而减少T细胞反应。T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域分子3（T cell immunoglobulin and mucin domain-containing molecule 3，Tim-3）：Tim-3在慢性刺激下会抑制T细胞反应 ［ 15 ］ 。研究表明，MTB感染后，CD8 +T细胞上的Tim-3发生高表达，抑制T细胞的免疫功能 ［ 16 ］ ，并与NSCLC患者更差的预后相关。3. 细胞因子的影响：MTB感染宿主后会引起宿主肺部微环境的改变，从而导致细胞因子的表达改变。一些细胞因子的增加可能会引起肺癌细胞的生长、增殖、转移和侵袭，而另一些细胞因子的减少可能会导致其抑癌作用的减弱，从而导致肺癌的发生发展。MTB感染后，宿主体内多种细胞因子发生改变，并影响宿主的肺癌发生风险（详见 表1 ） ［ 17-36 ］ 。4. 瘢痕组织的影响：瘢痕组织是由于炎症环境中巨噬细胞产生的IL和转化生长因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）诱导产生热休克蛋白，促进肺成纤维细胞合成胶原蛋白而形成的。此外，肺部存在炎症性单个核细胞（Inflammatory monocytes，IMs）也是瘢痕组织形成的原因之一。大量IMs浸润是鳞状细胞癌（Lung squamous cell carcinoma，LUSC）的特征之一，其表达因子XIIIA的高表达有助于LUSC的侵袭和转移。早在1939年就已经有关于肺癌和瘢痕的报道，并将伴随瘢痕形成的肺癌称为肺瘢痕癌。肺结核瘢痕是肺癌（特别是肺腺癌）的危险因素。EGFR突变：瘢痕癌患者的EGFR突变率高于非瘢痕肺癌患者，EGFR突变会引起肺癌发生风险增加。单核细胞趋化蛋白-2（CCL2）：肺结核患者体内CCL2表达升高，CCL2能够在炎症部位募集IMs、树突状细胞和记忆T细胞，在肺癌的发展和侵袭方面有着重要作用。（三）MTB诱导宿主体内EMT过程对肺癌发生风险的影响EMT是指上皮细胞转变为具有迁移运动能力和侵袭性的成纤维细胞或间充质细胞表型的过程 ［ 37 ］ 。3型EMT出现于恶性肿瘤发生时期，上皮细胞通过EMT获得迁移和侵袭的能力，导致肿瘤的转移。Gupta等 ［ 37 ］ 发现，MTB增强了肺腺癌细胞系（A549）的侵袭能力，诱导其出现EMT的形态学特征，并证明了JNK和p38 MAPK在诱导A549细胞系的EMT中发挥了重要作用。（四）MTB相关分泌蛋白对肺癌发生风险的影响1. 磷酸特异性转运蛋白：增加促炎因子的产生，通过对肿瘤微环境产生影响，导致患肺癌的风险增加。2.脯氨酸-谷氨酸/脯氨酸-脯氨酸-谷氨酸蛋白家族（proline-glutamic acid/Proline-proline-glutamic acid，PE/PPE）：PE/PPE是MTB的标志性基因，能帮助MTB逃避宿主免疫反应。中性粒细胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NET）：García-Bengoa等 ［ 38 ］ 发现，PE/PPE家族蛋白中的PE18、PPE26和PE31会导致NET的形成。NET能增加血管通透性，促进免疫逃逸和定植，在肿瘤转移级联中发挥作用。PPE基因突变：Gallant等 ［ 39 ］ 发现，感染PPE38缺陷型MTB CDC1551的巨噬细胞的促炎反应降低，IL-1B逐渐降低，先天免疫反应减弱。（五）MTB改变宿主肠-肺轴微生物群落对肺癌发生风险的影响肠道微生物群落的变化会影响肺部疾病的发生，同时也会受到肺部微环境改变的影响，这种肠-肺之间存在互相影响，并且共同在肺部疾病中发挥作用的现象被称为肠-肺轴。肠-肺轴能影响宿主的MTB易感性 ［ 40 ］ ，也会影响患肺癌的风险。例如，微生物及其代谢产物能激活TLRs，引起炎症是其促进肺癌发生的机制之一 ［ 41 ］ 。（六）MTB引起宿主体内信号通路变化对肺癌发生风险的影响1. 程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/PD-L1通路：目前已知的PD-1配体有两种，其中PD-1配体（PD-L1）在炎症存在时，能在许多肿瘤和肿瘤微环境中选择性表达。PD-1与PD-L1结合后能抑制肺癌微环境中的免疫反应，促进肺癌的发生发展。Cao等 ［ 42 ］ 发现，经过MTB抗原刺激后，人T细胞中PD-1和PD-L1的表达增加，并且PD-1信号传导对于MTB引起肺组织中肿瘤的转移是必不可少的。2. NF-κB通路：NF-κB通路通过激活巨噬细胞极化和产生促炎因子在炎症反应中发挥重要作用，其主要包括五个结构相似的蛋白质：NF-κB1（p50），NF-κB2（p52），RelA（p65），RelB和c-Rel。MTB Rv0928的过表达通过激活NF-κB途径增强炎症反应。此外，野生型MTB CDC1551能通过诱导典型的NF-κB途径增强促炎反应。然而，MTB Rv0927c会抑制NF-κB途径，表明MTB对于NF-κB途径的影响是多面的。对于NSCLC而言，NF-κB会产生两种不同的作用，即在调节免疫反应中发挥作用和促进炎症反应导致癌症的发生。Koerner等 ［ 43 ］ 验证了IKK/NF-κB通路会促进SCLC的发生，缺乏RelA会导致SCLC发生时间延后并延长小鼠的生存期。此外，NF-κB途径能促进炎症和EMT的进展，通过EMT影响肺癌肿瘤细胞转移。3. NOX4通路：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate Oxidase，NOX）是产生ROS的重要途径。其中，NOX4能诱导成纤维细胞的增殖、分化和迁移，进而引起肺部纤维化。NOX4-细胞外信号调节激酶（ERK）信号在热杀MTB（HKMT）诱导EMT和ROS的产生中也发挥重要作用。此外，NOX4信号直接介导了肺腺癌侵袭和转移，并且NF-κB/NOX4/ROS信号通路接受来自TGF-β的刺激后促进肺癌的EMT过程影响肺癌的发生 ［ 44 ］ 。NOX4-自噬轴受肺结核纤维化调节后，会导致肺癌的发生风险增加。

二、肺癌患者易患肺结核的机制

肺癌患者肺结核感染和再激活的风险也有所增加。在使用免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）进行肺癌治疗的过程中，常常出现肺结核的再激活现象，并且超过一半的肺癌患者会发生肺结核治疗不完全的现象。（一）肺癌引起机体遗传物质变化对肺结核发生风险的影响肺癌患者肿瘤组织中常常存在脆性组氨酸三联体（fragile histidine triad protein，FHIT）基因异常的现象。研究发现，FHIT基因至少一个位点缺失会导致MTB感染风险显著增加，这表明FHIT基因的改变是引起肺癌患者易患肺结核的原因之一 ［ 45 ］ 。（二）肺癌的 ICI治疗对肺结核发生风险的影响近十余年，ICI被应用于NSCLC治疗，但可能导致免疫不良反应的发生。Suliman等 ［ 46 ］ 报道了1例使用PD-1抑制剂治疗NSCLC引起患者感染肺结核的病例，并且提出ICI可能会导致潜伏性肺结核的再激活。此外，PD-1抑制剂会导致TNF-α的过量分泌，促进MTB的生长导致肺结核的发生 ［ 47 ］ 。（三）肺癌引起机体免疫功能降低对肺结核发生风险的影响1. 癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAF）：在NSCLC中，CAF能抑制CD4 +和CD8 +T细胞的功能，促进免疫逃逸 ［ 48 ］ ，为MTB感染创造条件。2. CD36 +CD8 +T细胞：肺癌患者TME中CD36 +CD8 +T细胞的高表达会引起免疫功能损伤，并引起肺癌化疗的疗效降低。3. 细胞凝集素样受体G1（KLRG1） +CD8 +T细胞：外周血中KLRG1 +CD8 +T细胞失调是一种引起癌症细胞免疫逃逸和免疫衰老的重要原因，NSCLC患者外周血中KLRG1 +CD8 +T细胞的比例显著增加。4. 间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）：TME中的ALK能在肿瘤细胞缺乏PD-L1时抑制CD8 +T细胞功能的免疫功能 ［ 49 ］ 。（四）化疗引起机体免疫功能降低对肺结核发生风险的影响化疗是晚期NSCLC的主要治疗方案，但单纯的化疗会引起患者免疫功能的抑制。研究表明，接受化疗治疗的肺癌患者的免疫功能降低 ［ 50 ］ ，为MTB侵入宿主并引起发病创造了条件。

三、小结和展望

目前关于肺结核与肺癌互相影响的机制尚不清楚。MTB引起机体的炎症反应是研究比较深入的领域。当患者感染肺结核后，体内的炎症环境会导致促肿瘤成分（如M2型巨噬细胞）水平升高，促进肿瘤血管的生成、免疫逃逸和肿瘤的发生、发展、侵袭和转移 ［ 11 ］ 。MTB引起肺部炎症形成的瘢痕组织是肺癌容易发生的位置。MTB感染与EMT过程之间的联系可能有助于揭示肺结核的存在会加剧肺癌转移的现象。MTB对于包括EGRF在内多种遗传物质的影响，以及对小RNA和表观遗传学（如DNA甲基化）的影响都可能有助于揭示其对肺癌的影响机制。尽管人们已经认识到微生物在机体内环境稳态和免疫系统稳定中发挥重要作用，并且对于肠-肺轴中微生物对于呼吸系统的影响有了更深的认识，但目前将肺结核与肺癌通过微生物联系起来的研究十分有限。对于肺癌患者肺结核感染和复发风险的研究也有限，现有的研究主要集中于肺癌患者免疫功能降低和ICI治疗对于肺结核发生风险的影响。此外，肺癌患者体内遗传物质的改变也可能影响机体感染肺结核的风险。总之，肺癌与肺结核会互相影响已经成为共识，但其中涉及的机制尚不明确。需要更多的研究解释两者相互影响的机制，从而为肺癌与肺结核共病的预防和治疗提供理论依据。

参考文献（略）

问答题（单选题）

1.对于肺癌与肺结核之间作用关系的说明，正确的是( )

A.肺癌增加肺结核患病风险

B.肺结核增加肺癌患病风险增加

C.肺结核与肺癌均能增加对方患病风险

D.两种疾病没有关联

2.结核分枝杆菌细胞壁中成分缺失形成的形态是( )

A.杆菌型

B.颗粒型

C.球菌型

D.滤过型

3.上皮细胞-间充质细胞转化（EMT）的亚型中，对肺癌的发生发展有促进作用的亚型是( )

A.1型EMT

B.2型EMT

C.3型EMT

D.4型EMT

4. 结核分枝杆菌感染引起的肺部瘢痕组织对于肺癌的发生发展有什么作用( )

A.促进肺癌形成

B.抑制肺癌形成

C.没有影响

D.影响不明

5.MTB涉及的哪些通路可能会造成肺结核患者易患肺癌( )

A.PD-1/PD-L1通路

B.NF-κB通路

C.NOX4通路

D.以上都是