研究背景
松果体母细胞瘤（Pineoblastoma）是一种罕见的侵袭性松果体区胚胎性肿瘤，主要影响儿童。历史上，由于松果体母细胞瘤在组织学上与其他中枢神经系统胚胎性肿瘤类似，此类肿瘤往往采用高危髓母细胞瘤和中枢神经系统原始神经外胚层肿瘤（CNS-PNET）的临床研究或治疗方案，缺乏具有针对性的方案。
大龄儿童松果体母细胞瘤通常采用积极的手术切除、大剂量全中枢放疗（CSI）和基于铂类及烷化剂的化疗。婴幼儿则采用避免或推迟放疗的治疗方案，包括自体干细胞移植支持下的大剂量化疗等强化化疗方案。由于每项研究的患者数量过少，最佳治疗方案尚不明确。
为克服患者人数不足的问题，研究者通常采用汇总（pooled）分析。欧洲儿童肿瘤学会（SIOP-E）和美国Head Start组织报告了135名松果体母细胞瘤患者的汇总分析数据，结果显示4岁以下患儿的5年总生存率（OS）仅为12±4%，而4岁及以上无转移患者的5年OS达73±7%。该研究的结论是年龄、是否放疗和有无肿瘤播散转移是显著的预后因素。新近的基因组/表观遗传学整合分析显示，松果体母细胞瘤由5个核心的分子亚型组成，各亚型具有独特的临床特征和预后。
由microRNA缺陷驱动的PB-miRNA1和PB-miRNA2亚型存在DICER1、DROSHA或Dgcr8改变。中分化的松果体实质细胞肿瘤（PPTID）的特征是存在KBTBD4基因的热点突变。上述三个亚型常见于年龄较大的儿童，在接受放疗的情况下预后较好（5年OS为60%~100%）。而PB-MYC/FOXR2和PB-RB1亚型以MYC-miR17/92-RB1轴改变为特征，通常见于婴幼儿，无法接受放疗。其预后不良，5年OS为0%~25%。上述研究强调了早期进行分子检测的重要性，但由于匹配的临床和分子数据相对有限，仍难以得出明确的临床结论。
研究方法和结果
2022年发表的一项研究是目前对儿童松果体母细胞瘤最大规模的汇总研究。研究者搜索了1993年至2018年发表的英文文献，并通过研究者获取原始数据。本研究共确定了89项研究和患者队列，共508名患者。其中纳入COG临床研究数据库的6项研究，包括POG-8633、CCG-921、CCG-99701、CCG-99702、CCG-99703和ACNS0332。另有9项已发表的队列和1项机构队列。经中央审查剔除重复数据和不完整数据后，共纳入16个队列的178名患者（表2，详见原文）。
由于各国对婴幼儿的定义不同，本研究以北美和澳大利亚的定义为准，即3岁以下为婴幼儿。在178名患者中，49例小于3岁（27.5%）。＜3岁患者的男女比例为1.15:1，≥3岁患者的男女比例为0.92:1。52例在起病时即存在播散（29.2%），其中＜3岁16例（32%），≥3岁36例（28%）。年龄和是否存在播散无显著相关性。年龄和是否全切相关，肿瘤全切患者的中位年龄为9.2岁，未全切患者的中位年龄为4.6岁（P=0.0009）。未接受放疗患者的中位年龄为1.1岁，接受放疗患者的中位年龄为8.5岁（P＜0.0001），仅有1名≥3岁的患儿未接受放疗。
图1：COG临床研究数据库中的6项研究，所有方案均在最大范围安全切除的基础上应用化疗±放疗（翻译自原文，仅供参考）
考虑到起病年龄与治疗方案密切相关，本研究将≥3岁和＜3岁的患儿分为两个队列进行单独分析。共40名＜3岁患儿可进行PFS分析，其中34名出现进展，中位随访时间9.9年（0.8-15.3年），5年PFS率为13.5%±5.1%，中位进展时间为4.8月。共108名≥3岁患儿可进行PFS分析，其中40名患者出现进展，中位随访时间为6.2年（0.3-36.3年），5年PFS率为60.8%±5.6%，中位进展时间为21月。共49名＜3岁患儿可进行OS分析，其中死亡40例（81.6%），5年OS估计值为16.2±5.3%；共122名≥3岁患儿可进行OS分析，其中死亡43例（35.3%），5年OS估计值为67.3±5.0%。
图2：确诊年龄≥3岁和＜3岁患者的PFS和OS
1、确诊年龄＜3岁组
对于<3岁的队列，PFS和OS比较变量的生存曲线图如图3所示（详见原文）。单因素分析显示，男性患者的PFS和OS比女性患者更差。是否播散和切除程度与PFS或OS无显著相关。12名患者接受了自体干细胞支持的大剂量化疗，20名患者未接受，对PFS或OS无显著影响。是否接受放疗对PFS或OS无显著影响，没有足够数据评价放疗的时机或方式对预后的影响。CCG-921、CCG-99703和POG-8633研究中患者的5年PFS估计分别为28.6±13.9%、25.0±12.5%和0%。CCG-921和CCG-99703研究中患者的5年PFS优于POG-8633研究。上述研究中OS无统计学差异。
回顾性分析的主要局限性是混杂因素，例如未能手术全切的患者接受放化疗的强度可能更大。在多变量分析中，发现男性患者的PFS较差（HR：3.93，p=0.0006）。性别与是否播散无关。其他因素之间无显著相关性。
总而言之，3岁以下松果体母细胞瘤的预后较差。但有7名患者（7/49）的生存时间超过了5年。有2名患者出现肿瘤进展，但在最近一次随访时均生存。有4名患者存在肿瘤播散。所有患者均接受手术治疗，但仅2名达到全切。所有患者均接受化疗，其中3名患者（包括2名肿瘤播散患者）纳入CCG-99073研究接受大剂量化疗，未接受放疗。另有4名患者接受CSI。
2、确诊年龄＞3岁组
对于≥3岁的队列，PFS和OS的生存曲线如图4所示（详见原文）。PFS或OS与性别无关。存在肿瘤播散的患者预后较差，其5年PFS和OS分别为39.2±9.7%和49.8±9.1%，而不存在肿瘤播散患者的5年PFS和OS分别为72.4±6.2%和82.5±5.1%。确诊时存在播散疾病与较差的PFS和OS相关。是否全切与预后无关。是否接受大剂量化疗与预后无关。在CCG-921、CCG-99701和ACNS0332研究中患者的5年PFS分别为66.7±12.8%、58.5±10.5%和68.2±10.7%，5年OS分别为75.0±1.1%、75.6±9.1%和74.6±10.0%，无显著差异。
讨论和结论
本研究发现，确诊时＜3岁的松果体母细胞瘤患儿预后较差，5年OS仅为16.2±5.3%，这与既往研究是一致的。而确诊时≥3岁的患儿接受放疗（通常为全中枢36Gy）和多模式化疗，预后相对较好，5年OS为67.3±5.0%，特别是仅有局限性肿瘤的患者，5年OS可达82.5±5.1%。近期Liu等报告了美国St Jude医院20例局限性松果体母细胞瘤患儿，均接受23.4Gy的全中枢放疗，5年PFS和OS均为100%。
是否存在肿瘤播散是确诊时≥3岁的松果体母细胞瘤患儿的独立预后因素，存在播散者5年PFS和OS仅为39.2±9.7%和49.8±9.1%。本研究未能评价手术、放疗和化疗能否独立改善预后，但肿瘤全切与预后无关，这与其他存在播散的胚胎性肿瘤的研究结果一致。但这一结果仍需进一步研究，因为其来自单因素分析，且未全切肿瘤的患者可能接受了强度更大的治疗。另外，三项COG研究虽然治疗方案不同，但PFS和OS无明显差异。
对于确诊时＜3岁的松果体母细胞瘤患儿，男性的PFS较差。研究表明，在预后不良的PB-MYC/FOXR2亚型中，男女比例为3.3：1，确诊的中位年龄为1.4岁。在确诊时≥3岁的队列中，性别与预后无关。引人注意的是，在7名长期生存的患儿中，有4名存在播散病灶。
由于确诊时＜3岁的松果体母细胞瘤患儿预后较差，需要新的治疗方案。在这组患儿中，仅有13%（6/45）接受了肿瘤全切，而≥3岁组为36.5%（42/115）。由于肿瘤的体积和解剖部位，全切肿瘤具有挑战性，特别是对于2岁以下的婴幼儿。另外存在播散病灶的患儿往往不追求手术全切。但是在其他儿童CNS肿瘤，特别是髓母细胞瘤和室管膜瘤中，全切肿瘤（或近全切除）已被证实是关键的预后因素，切除程度往往决定了患者后续治疗的方式。因此研究者主张对儿童松果体母细胞瘤采取最大范围安全切除。
虽然放疗对确诊时＜3岁的松果体母细胞瘤患儿无明显生存获益，但本研究中，7名长期生存的患儿有4名接受了放疗，3名患儿接受了一线全中枢放疗。放疗是多种胚胎性肿瘤的重要治疗手段，但由于放疗对婴幼儿大脑发育的重大影响，避免或延迟放疗策略一直主导着婴幼儿CNS肿瘤的治疗。对于婴幼儿松果体母细胞瘤来说，需要解决的问题是较差的预后究竟是由于肿瘤本身的性质，或者避免或延迟放疗导致的，或者兼而有之？在未来的前瞻性研究中，应考虑纳入放疗，特别是质子放疗等新技术，以平衡风险和获益。大多数婴幼儿的复发间隔很短（4.8月），应考虑在早期行放疗。
本研究未能证明自体干细胞支持的大剂量化疗的生存获益。比较POG-8633、CCG-921和CCG99703研究的结果，可发现接受大剂量化疗的CCG-921和CCG-99703研究的患者的PFS结果优于强度较低的POG-8633研究。
由于不同年龄层松果体母细胞瘤患儿的预后存在较大差异，因此未来的研究应基于年龄和分子分型进行风险分层。对于3岁以下患儿，最大范围安全切除仍是“金标准”，治疗的核心应包括强化化疗，考虑自体干细胞支持下的大剂量化疗，并将局部质子放疗纳入未来的前瞻性研究中。现有放化疗方案对确诊时≥3岁的局限性松果体母细胞瘤是有效的，但对于存在播散肿瘤的患儿需要新的治疗手段。
参考文献：JR.Hansford et al. Pediatric pineoblastoma: A pooled outcome study of North American and Australian therapeutic data.Neuro-Oncology Advances. 2022,4(1),1-12
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撰稿：赵赤
审校：张俊平
排版：郜志孟
