成人肾病综合征最常见的类型是膜性肾病，肾上线选出了一些有代表性的问题，有请膜性肾病领域的知名专家谢琼虹医生为我们解答。

1.我入院时尿蛋白2g多，PLA2R抗体90，出院后只吃缬沙坦2粒，观察半年了，尿蛋白还是起起伏伏1g多2g多，PLA2R抗体22，肾功能正常，血白蛋白36，很纠结到底需要用免疫抑制剂吗？

谢琼虹医生：这么轻的膜性肾病，只要肾功能是稳定的，不要上免疫抑制治疗的。

免疫抑制方案虽然可能会更快诱导肾病缓解，但长期用也可能给身体带来副作用，比如重症感染、肿瘤风险升高等。因此，对免疫方案的选择应该非常谨慎地权衡利弊。对于观察期内始终没有肾病综合征表现，且肾功能保持稳定的膜性肾病患者，通常不需要使用免疫抑制剂。

研究发现，未经治疗但在病程中始终保持非肾病范围蛋白尿（尿蛋白＜3.5g）的膜性肾病患者，10年后尿毒症的概率非常低。

通过支持治疗，比如RAS阻断剂、SGLT2抑制剂，大约可以降低50%左右的尿蛋白。

因此，对于没有肾病综合征的膜性肾病，在支持治疗的前提下，密切随访观察疾病走向，而不是马上使用免疫抑制剂。

2.非肾病综合征的膜性肾病，后面会好吗？或者会加重吗？

非肾病综合征是指24小时尿蛋白定量＜3.5g，血白蛋白≥30g/L。

膜性肾病的自然病程往往呈现一个上升期，然后进入一个平台期，当出现缓解后会出现一个缓解期。但是我们很难预估这个平台期会是多久，如果在平台期内肾功能不下降，不出现肾病综合征相关的并发症，那完全可以不用免疫抑制治疗的。

如果多次检测发现疾病已经处于相对稳定的平台期，而这个平台期尿蛋白能稳定在3.5g以下的，约80%会在将来自发缓解（不用使用免疫抑制剂而发生自发缓解）。

而且对于会自发缓解的病人，缓解70%发生在6月-2年之间，部分病人可能会非常多年。

对于平台期处在非肾病综合征的患者，后续变为肾病综合征的概率也不高。但是至少需要每半年复查一次，判断肌酐是否稳定，是否进展为肾病综合征，如果进展为肾病综合征（尿蛋白＞3.5g/d）再考虑是否上免疫抑制剂也不迟。

3.观察到什么情况，需要上免疫抑制剂？

谢琼虹医生：观察期内如果出现肾功能进行性下降，需要尽快上免疫抑制治疗。如果肾功能稳定，但持续肾病综合征，可考虑使用免疫抑制治疗。

膜性肾病有大约30%的患者可以在不使用免疫抑制剂的情况下获得自发缓解。自发缓解的患者通常不容易复发，且不容易发生尿毒症。

尿蛋白越高，血白蛋白越低，使用免疫抑制剂的必要性就越强。如果患者出现顽固的、严重的水肿，严重的血栓事件，使用免疫抑制剂的必要性就相应提高，但不是必需。

在观察期内（一般3-6月），只要肾功能稳定，即使是肾病综合征，如果疾病已经处于缓解趋势（包括尿蛋白下降趋势，血白蛋白上升趋势，抗体下降趋势），也不建议使用免疫抑制剂。

注：所有免疫抑制治疗的前提是身体能耐受，如果存在活动性感染，或者耐受性差的，要权衡使用免疫抑制剂的风险和获益。因为重症感染可能会危及生命，用生命的代价去换取肾脏的缓解，这是不值得的交易。

4.尿蛋白7g，白蛋白20g/L，血肌酐正常，PLA2R抗体50RU/ml，推荐用什么方案呢？

谢琼虹医生：在确定是原发性膜性肾病的前提下，如果在观察期间（只要肾功能稳定，3-6个月的观察期是需要的），肾功能保持稳定且没有缓解趋势，可考虑使用免疫抑制剂。免疫抑制方案一线推荐：CD20单抗方案，或者激素联合环磷酰胺方案。

激素联合环磷酰胺是最经典最有效的方案，也是最经济的方案。但是需要使用激素，非免疫抑制相关的副作用（比如高血压，高血糖，股骨头坏死等）相对来说比较多，而环磷酰胺有致肿瘤的副作用。因此，只要肾功能稳定不是太着急的，经济也能承受的，目前选择单抗的比较多。

如果出现肾功能进行性下降，则建议使用激素联合环磷酰胺的方案。

对于肾功能比较差的患者，使用他克莫司容易出现肌酐的快速上升，需要慎重。

5.穿刺膜性肾病但PLA2R抗体阴性，严重吗？

谢琼虹医生：目前认识的现状是，PLA2R阳性和阴性的膜性肾病在临床表现和预后方面是没有差别的。

和严重程度有关的因素主要还是尿蛋白和血清白蛋白的水平以及肌酐的高低。

当然，PLA2R抗体水平越高，可能越重，但是这样的关系只适用于PLA2R阳性的膜性肾病。

PLA2R阴性的膜性肾病，会存在其他的类似于PLA2R的抗体阳性，只是不知道这个抗体是什么，也就不能通过检测它的水平来评价轻重。

6.CD20单抗副作用大吗？是单抗副作用大还是其他免疫抑制方案副作用大？单抗是否有耐药性，比如这次用好了，下次复发再用是否还有效？使用CD20单抗多长时间指标能够好转？使用CD20单抗多长时间能怀孕？

谢琼虹医生：对于年轻且抵抗力比较好的病人，单抗风险其实还是很小的，在临床中，如果肾功能是稳定的，这类患者我首先还是推荐CD20单抗的。

但不可否认的是激素联合环磷酰胺的方案是证据最强，目前被证明的效果最好的方案，但只是都要考虑怀孕的，一般不会再选择环磷酰胺。

有些人可能会使用较长时间的单抗，即过6-12个月了，单抗的药效过了，肾病复发，就又再需要用，这可以简单理解为依赖，这种病人是存在的。

但是还是有很大一部分病人使用1轮单抗后就不需要再用了，有的2轮或3轮后不再需要使用。在临床上如果病情还在持续的缓解中，即使单抗的药效过了，我一般也不追加，除非出现比较严重的病情反复，小波动一般也不着急追加，毕竟膜性肾病是很柔和的病，不宜过度治疗。

另一种是治疗抵抗，效果不好大概率是因为使用的剂量不足或者产生抗药物的抗体，这种情况往往是发生在利妥昔单抗上，这时更换为奥妥珠单抗就好很多。

对于初次使用免疫抑制治疗的患者，使用奥妥珠单抗治疗（有限的个人经验）12月有效率可高达90%以上；而其他免疫抑制方案治疗无效的患者，再使用奥妥珠单抗有效率仍可达85%。对于获得缓解的患者下次复发再使用一般还是有效的。

既然决定使用免疫抑制剂，副作用就是不可避免的，所以只要肾功能稳定的，能坚持非免疫治疗的还是尽可能非免疫。

CD20单抗打完多久能好转每个人不一样，但研究中缓解的中位时间是在半年以后的，没有那么快。更何况使用利妥昔单抗治疗12个月的有效率也才60%左右，还有40%可能是无效的，所以多久不好说。

说明书上建议使用CD20单抗后12个月再怀孕，我们临床操作一般也是要6-12月再怀孕的，就怕单抗的药物还存在体内，单抗本身是IgG，这个是可以通过胎盘的，万一影响小孩免疫系统的发育就不好了。

7.膜性肾病二期五年了，最开始尿蛋白11克，五年一直激素免疫抑制治疗，近一年才降到1克以下，一直没转阴，肌酐在临界值。请问这算严重吗？

谢琼虹医生：想要知道轻重可能需要更多的信息，比如5年一直激素免疫抑制剂治疗具体是什么方案，目前维持1g的缓解程度使用的是什么方案（现在正在使用的方案）。

首先，如果持续5年使用激素的话，不管现在膜性肾病轻还是重，激素对身体的伤害可能远大于膜性肾病对身体的伤害。

膜性肾病治疗成功，是指脱离了免疫抑制剂还不复发，那样才叫成功，靠长期使用激素或他克莫司来维持缓解可能会是一件得不偿失的交易。

其次，尿蛋白1g，对膜性肾病来说已经达到部分缓解了，这种程度的缓解已经很不错了；在缓解的膜性肾病中，只有40%能达到完全缓解，部分缓解（尿蛋白维持在0.3-3.5g/天）还是占多数。

如果是靠小剂量激素或他克莫司维持部分缓解的，要注意看下PLA2R抗体水平，如果抗体水平还阳性的，可能停药后会复发，这种情况建议要考虑CD20单抗治疗。

总之，你的膜性肾病时间太长，而且长期激素免疫抑制治疗，强烈建议理清病史（膜性肾病有一份完整的清晰的病史对于方案的制定有很大的帮助，如果病史模模糊糊，那么制定的方案可能也跟着模糊了），而且建议要调整免疫抑制方案了。

调整的第一步是查PLA2R抗体，如果是阴性的，那逐渐停用激素免疫抑制剂，不复发，那就成功了；复发，更换免疫抑制方案；如果PLA2R抗体阳性的，那停药大概率会复发，建议在撤离原有免疫抑制方案的基础上更改其他免疫抑制剂。

8.膜性肾病复发了，还能用原来那些药吗？

谢琼虹医生：复发是指在免疫抑制剂治疗获得部分或完全缓解后，重新出现尿蛋白定量≥3.5g/天，部分缓解的患者尿蛋白上涨幅度至少超过50%才能算复发。

平均大约1/3的患者会复发，部分缓解的患者复发的可能性大于完全缓解的患者（50% 对比 25%），合并低白蛋白血症的患者更有可能复发。

复发的治疗与首次诊断时类似，需要重新评估风险，根据不同情况选择是否使用免疫抑制剂。

如果确定需要再次使用免疫抑制治疗，可以再次使用之前有效的方案。

如果已经使用过环磷酰胺，不太建议再次使用激素联合环磷酰胺方案，因为环磷酰胺累积剂量越高，导致恶性肿瘤的可能性越高，环磷酰胺累计剂量一般不超过10-15g。

如果原来使用的是激素联合他克莫司/环孢素的方案，一般也建议更换为其他方案，因为该方案容易依赖，治疗有效的患者在药物减量或者停用后有超过一半会复发。而长期用他克莫司/环孢素来维持缓解的，肌酐可能会逐渐升高，因为这类药可能有肾毒性。对于年轻的患者，强烈不建议长期使用该方案来维持缓解；但是，对于高龄的患者，如果该方案能维持病情的稳定，也不太建议随意的更换了，任何更换的过程可能会带来病情的波动，且其他治疗膜性肾病的免疫抑制方案对于高龄的患者风险比较难评估。

9.利妥昔单抗对我效果不好，用奥妥珠单抗会有效吗？

谢琼虹医生：会有效的，而且有效的可能性高达85%左右。

如果患者尝试了所有一线治疗方案，仍然没有获得部分或完全缓解，则认为其存在难治性膜性肾病。这些患者可以用奥妥珠单抗，而且我个人的经验是推荐使用的。

对于初次使用免疫抑制治疗的患者，使用奥妥珠单抗治疗（有限的个人经验）12月有效率高达90%以上。

对于激素+环磷酰胺方案，和/或激素+他克莫司/环孢素方案治疗无效或者依赖的患者，使用利妥昔单抗方案治疗，有效率在40-60%之间，我们的研究不到40%。但是这类患者如果使用奥妥珠单抗治疗，有效率高达90%。

对于利妥昔单抗方案治疗无效的患者，使用奥妥珠单抗治疗，我们的研究结果提示有效率仍可达85%。这个和文献中报道的有效率是一致（目前国内外已经均有报道）。

注意：奥妥珠单抗在膜性肾病的治疗中有效率很高，原因可能和奥妥珠单抗较强的B细胞耗竭能力有关。对于免疫性疾病，如果治疗效果越好，是否意味着风险越高，这个是我们需要关注的。虽然我们在研究过程中并没有发现使用奥妥珠单抗的患者有特别多或特别重的感染出现，但是对于这个相对较新的药，我在使用中确实也有意的选择身体条件比较好的人使用。所以对于感染风险高的患者，还是要慎重。

10.我是膜性肾病六年了，刚开始血浆蛋白25，经过治疗后，近两年血白蛋白已经38左右，请问现在可以停掉氯吡格雷吗？

谢琼虹医生：你提供的病史相对简单，可能根据不同情况做不同的决定：

①如果你很年轻，除了膜性肾病其他什么病都没有，没有心梗脑梗的危险因素，比如高血压，糖尿病，肥胖等等，而且已经停用免疫抑制剂了，那么不需要再用氯吡格雷了；

②如果你年龄偏大了，而且有很多上述疾病的基础，那本身是心梗脑梗的高危人群，就建议继续用着；

③如果你刚达到缓解，后面面临着撤离免疫抑制方案，但撤离的过程就存在复发的风险，复发的过程白蛋白突然下降可能又没有及时被识别，这个过程其实更容易出现血栓事件的，那么就建议还是用着，等到停了免疫抑制剂且维持持续缓解后再停用。

11.膜性肾病能做肾移植吗？会复发吗？

谢琼虹医生：有研究统计，膜性肾病肾移植后复发的发生率是10-45%，在积极行肾移植后肾活检的医学中心，其发生率较高，一项研究纳入了19名膜性肾病患者，在肾移植后经活检发现8人(42%)复发。

不过，通常不需要为了监测是否复发而行肾活检。

对于所有患者，在移植后每月复查1次肌酐和尿蛋白，持续至少6-12个月，然后可每3-6个月检测1次。

对于PLA2R相关膜性肾病患者，根据移植前抗体状态，在移植后每1-3个月复查1次血清抗PLA2R抗体，持续6-12个月。一般可建议PLA2R抗体转阴性后再进行肾移植复发的风险可能相对比较小。

新发尿蛋白、抗PLA2R抗体持续升高，提示复发，建议行肾活检。

复发的患者通常不会自发缓解，复发也是导致移植肾失功的重要原因，但治疗原则和之前不一样。因肾移植后常规激素+他克莫司/环孢素+MMF三联抗排异治疗了，如果需要再强化免疫抑制治疗目前有限的证据建议的是利妥昔单抗。一般尿蛋白超过1g/天，就可考虑加用利妥昔单抗治疗。但四联免疫抑制治疗感染风险非常大，一旦感染后可能费用也巨大，建议要综合评估、权衡利弊。