本文来源：中华医学杂志, 2024,104(32) : 3010-3018.
芳香化酶抑制剂（AI）能够抑制睾酮向雌二醇的转化，降低体内雌二醇水平，减少雌二醇对下丘脑和垂体的负反馈抑制作用，提高促性腺激素水平。已获批的治疗适应证为绝经期后女性乳腺癌。随着用药经验增多，AI还用于多囊卵巢综合征的促排卵治疗、男性乳房发育、男性不育及男性性腺功能减退症的治疗。此外，因AI明显降低雌二醇水平可推迟儿童和青少年骨骺闭合时间，因此也被超适应证应用于儿童外周性性早熟。近年来探索性应用于青春发育中晚期身材矮小男童改善成年终身高。
身材矮小男童进入青春发育中晚期后意味着骨骺即将关闭，线性生长时间窗变窄。如何在这一时期改善成年终身高是具有挑战性的医学难题。目前针对青春发育中晚期的生长迟缓儿童的治疗方法包括给予联合应用足量重组人生长激素（rhGH）和促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）。基于AI的作用机制，国内外均有应用AI改善身高的病例和队列研究报道。目前临床应用的主要是第3代非甾体类AI，具有可逆性、高效性和相对安全性的特点，包括来曲唑和阿那曲唑。阿那曲唑每日1 mg即可有效阻断96.7%的芳香化酶活性，而来曲唑每日2.5 mg可抑制超过99%的芳香化酶活性。两者均口服给药，经肝脏代谢，服药后1 h达到峰值浓度。研究认为，AI单用或联合rhGH治疗可用于促进男性体质性青春发育延迟、生长激素缺乏症（GHD）、特发性矮身材（ISS）、先天性肾上腺皮质增生症（CAH）等患儿的线性生长。
中国老年保健协会生长发育和性腺疾病分会和中国医师协会青春期医学与健康专业委员会牵头，围绕AI治疗儿童矮身材、改善成年终身高的疗效、不良反应、使用剂量和用药疗程等问题，制订了专家共识。旨在规范药物应用，为大骨龄矮小患者的治疗提供更多选择。
本共识纳入的多项临床研究数据，虽然证据级别“高”，但每个研究的样本量相对较少。多数研究结果显示“预测身高改善”或“治疗期间生长加速”，而以“成人终身高”为硬终点的数据并不充分，适应证人群的年龄范围也较大。因此，即使循证医学证据提示为“强推荐”，医师在临床应用时仍应秉承慎重态度，避免药物滥用。
一、本共识的制订流程（略）
临床中联合应用AI和rhGH促进身高的报道逐渐增多。本共识结合循证医学证据和专家意见的基础上，制订了14条推荐意见（ 表2 ）。
二、问题1：AI促进身高的疗效
推荐意见1：AI联合rhGH能促进矮身材男孩身高增长。（证据等级1a，推荐等级：强推荐）
多项临床研究和个案报道显示，AI联合rhGH治疗能显著增加矮小男童的预测终身高和成年终身高。一项随机对照试验（RCT）纳入了52例进入青春期的GHD患者，均接受了rhGH治疗，随机分组至阿那曲唑组和安慰剂组，阿那曲唑组终身高净增加6.7 cm，而安慰剂组仅增加了1 cm。另一项针对青春期ISS患者的研究随访36个月，AI联合rhGH治疗组患儿身高增长22.5 cm，单用rhGH组增长20.6 cm，单用AI组增长18.2 cm（P<0.05）。一项荟萃分析显示，体质性青春发育延迟男孩应用AI治疗1年，预测终身高较安慰剂组增加4.63 cm（P<0.01）。另一项荟萃分析纳入了14项研究共388例患者，包括GHD、ISS、中枢性性早熟、体质性青春发育延迟，结果显示AI治疗可显著增加成年终身高，尤其是ISS患者。亚组分析提示AI联合rhGH治疗组优于单用rhGH治疗组，单用AI治疗组亦优于安慰剂组。
6项小规模临床研究（其中3项随机分组研究）发现，与单纯rhGH相比，AI联合rhGH可延缓ISS男孩的骨龄进展。其中的4项RCT结果显示，AI与rhGH联合治疗能提高ISS男孩的生长速率。5项临床研究（包含1项RCT）表明，AI联合rhGH治疗可有效改善青春期ISS男孩的成年终身高。另外一项RCT研究提出，AI与rhGH联合治疗可提高ISS男孩的生活质量。
AI主要用于改善青春期大骨龄男童的身高。一项研究探索AI对24例大骨龄ISS男童身高的影响。患者随机分为单独rhGH治疗组，基线骨龄（14.6±0.6）岁，治疗时间（11.5±5）个月或rhGH联合阿那曲唑组，基线骨龄（14.5±0.8）岁，治疗时间（19±6）个月，与历史对照组（无药物干预）相比，治疗期间单独rhGH组较预测终身高增长4.1 cm，rhGH联合阿那曲唑组较预测终身高增长了8.4 cm，尚无成年终身高数据。
一项真实世界研究分析了27例接受rhGH治疗ISS男童的临床资料，男童在开始AI治疗前骨龄为（13.45±0.97）岁，平均骨龄/实际年龄（BA/CA）比值和身高标准差积分（HtSDS）分别为0.99±0.10和-1.04 ± 0.79。在rhGH联合AI治疗2年后，平均BA/CA比值降至0.96±0.06，HtSDS升至-0.65±0.52。
2023年国内一项回顾性研究评价了AI对大骨龄ISS男童身高的影响（骨龄13~15岁），男童被分为3组，分别予rhGH[n=22，用药时间（24.9±4.47）个月]、rhGH联合GnRHa[n=22，用药时间（34.1±3.36）个月]或rhGH联合AI[n=24，用药时间（22.7±2.49）个月]治疗至终身高。治疗后3组的HtSDS均显著增加，3组的成人身高分别为（170.9±0.7）cm、（173.2±1.5）cm和（173.5±1.0）cm，均明显高于治疗前预测终身高。其中rhGH治疗组终身高与遗传靶身高相当，而rhGH联合GnRHa组和rhGH联合AI组均超过遗传靶身高。
推荐意见2：AI联合rhGH用于改善CAH患者身高。（证据等级1a，推荐等级：强推荐）
目前针对AI联合rhGH改善CAH患者身高的临床研究较少。在一项纳入15例骨龄明显提前的21-羟化酶缺陷症的儿童[（6.3±1.7）岁，其中女童8例]的回顾性研究中，AI+GnRHa+rhGH组患者（用药中位时间25.1个月）的预测终身高从基线的（145.9±7.9）cm增长至（158.0±8.4）cm（P=0.001），GnRHa联合rhGH组（用药中位时间24.5个月）的预测终身高从（141.7±2.7）cm增加至（150.7±4.7）cm（P=0.001）。AI+GnRHa+rhGH组较GnRHa联合rhGH组的每年的骨龄进展更缓慢[（0.15±0.05）岁比（0.44±0.13）岁]，但两组的身高增幅差异无统计学意义（P=0.235）。另一项研究纳入了28例21羟化酶缺陷症患者，在给予糖皮质激素的基础上联合来曲唑治疗12个月，骨龄/HtSDS、预测终身高均有显著改善，且女性患儿治疗效果更为明显。Goedegebuure和Hokken-Koelega报告了1例骨龄明显提前的CAH男性患儿，通过9年AI联合GnRHa治疗，其近成年身高为177.7 cm，远高于治疗前的预测身高151.3 cm。另外有3例病例报道AI联合rhGH治疗可改善大骨龄11β-羟化酶缺乏CAH患儿身高。
为尽可能改善CAH患儿的成年身高和减小青春发育提前带来的身高损失，除肾上腺皮质激素替代治疗外，临床上可联合rhGH、GnRHa和AI等药物进行治疗。AI可能是改善大骨龄CAH患者成年身高的一种新方案。
推荐意见3：McCune-Albright综合征（MAS）外周性性早熟女童可用来曲唑治疗。（证据等级2a，推荐等级：中等推荐）
一项纳入21例外周性性早熟的MAS女童的回顾性研究显示，经过来曲唑治疗6~12个月后患儿骨龄与年龄比值减小，由1.23±0.30降至1.11±0.18（P<0.01）；预测终身高由（156.2±5.9）cm增至（158.4±2.1）cm（P<0.05），未见卵巢扭转及肝酶升高等不良反应。另一项回顾性研究结果显示，28例MAS女童应用来曲唑（4.1±2.6）年，骨骼成熟速度明显变缓，预测终身高显著增加（预测终身高Z值从-2.9±3.2增至-0.8±1.5），治疗期间无子宫及卵巢体积增大及其他不良事件发生。目前证据显示，来曲唑以外的其他AI（睾内酯、法曲唑及阿那曲唑）在MAS中的疗效均不确切。
推荐意见4：对于预测终身高受损的青春早期女童，可选用GnRHa联合AI治疗。（证据等级3b，推荐等级：中等推荐）
一项前瞻性Ⅱa期研究纳入40例预测终身高低于遗传靶身高-2~-1.5标准差（SD）的青春早期女童（7.9~9.0岁），分为GnRHa联合阿那曲唑组与单药GnRHa组，治疗时间2年。结果显示，联合治疗组预测终身高的增加更明显（7.5 cm比1.9 cm），治疗期间未见睾酮水平升高，骨密度（BMD）及腰椎X线检查无异常。
北京协和医院内分泌科的一项临床研究数据显示，对29例大骨龄女童进行GnRHa+rhGH+来曲唑三药联合治疗，年龄为（11.17±1.12）岁，骨龄为（12.74±0.37）岁，三药联用时间（17±9）个月，预测身高从（155.4±3.9）cm增加到（161.4±3.9）cm（P<0.001）（待发表）。
三、问题2：AI用药的安全性
推荐意见5：AI不良反应少、肝肾损伤、胃肠道反应和药物过敏发生率极低。（证据等级1a，推荐等级：强推荐）
3项RCT研究结果显示，AI治疗ISS的青春期男孩，不增加椎体畸形、认知障碍以及精子生成障碍，不影响骨矿化。一项来曲唑联合rhGH治疗20例身材矮小青春期男孩的回顾性研究显示，来曲唑不影响胰岛素敏感性。一项严重甲状腺功能减退矮身材患儿使用阿那曲唑治疗3年，未发现痤疮增多和红细胞压积升高等不良反应，未报道肝肾功能损伤、胃肠道反应和药物过敏等。
根据共识专家组的临床用药经验，未观察到来曲唑损伤肝肾功能和胃肠道不良反应。参考绝经女性乳腺癌的用药推荐，仍建议定期监测肝功能、血脂等安全性指标。
推荐意见6：绝经后女性乳腺癌患者长期应用（≥3年）AI会引起骨质疏松症和骨折风险增加。（证据等级1a，推荐等级：强推荐）
绝经后乳腺癌患者长期应用AI会导致骨质疏松和骨折风险增加。Eastell等进行的前瞻性研究表明，阿那曲唑治疗绝经后乳腺癌患者5年后，BMD较基线下降6.08%/7.24%（腰椎/全髋）。Lee等发现对于乳腺癌术后患者，单用AI治疗会导致骨量显著丢失。AI治疗1年后BMD丢失4.18%/3.95%（腰椎/全髋），治疗2年BMD丢失6.28%/5.44%（腰椎/全髋），治疗3年BMD丢失8.17%/6.82%（腰椎/全髋）。经AI治疗2年后，基线BMD正常的患者，有42.9%进展为骨量减少。基线骨量减少的患者经AI治疗2年后，有16.7%进展为骨质疏松。Rabaglio等进行了乳腺国际组织1-98研究，纳入4 895例绝经后乳腺癌患者，发现来曲唑治疗组骨折发生风险为9.3%（228/2 448），而腕部骨折是最常见的骨折部位。一项荟萃分析纳入7项RCT研究共30 023例绝经后乳腺癌患者，发现AI使用时间越长，骨折的风险越大[OR=1.47（95%CI：1.34~1.61），P<0.001]。
推荐意见7：青少年短期应用AI对BMD损伤风险小。（证据等级3b，推荐等级：中度推荐）
青少年应用AI未对BMD引起明显损伤。Wickman等研究发现，对于青春期男孩应用来曲唑治疗1年，未对BMD产生不良影响。Hero等研究发现，30例青春期前ISS男孩应用来曲唑单药治疗期间，骨吸收标志物降低；来曲唑治疗组椎体不规则（轻微前柱楔形变或椎体高度变扁）发生率略高于安慰剂组，但差异无统计学意义，但后续其他多项研究均未发现类似椎体形态异常。Mauras等进行一项随机多臂研究，将76例青春期ISS男孩分为AI治疗组、rhGH治疗组、AI联合rhGH治疗组，随访2~3年，3组患儿基线时身高校正后的腰椎BMD Z值正常，治疗2年内3组均有下降，AI组最低（校正后Z值为-1.06），但仍在正常范围内，而全身BMD基线水平偏低，但2年治疗期间3组均无明显变化。碱性磷酸酶水平在3组间无明显差异。椎间隙变窄、椎体楔形变、椎体压缩以及椎体不规则在3组间发生率无明显差异。某些椎体异常在基线时可见，随着治疗有所改善。这些椎体异常发生程度较轻，常见于矮身材成年人群。3组患者骨骼疼痛问卷调查结果差异无统计学意义。随访3年观察3组的骨折发生风险差异无统计学意义。没有证据显示，青春期男孩应用AI期间骨折风险增加。总体而言，青少年男孩无论单用AI或与rhGH联用治疗3年，未见对骨骼健康的明显负面影响。但本共识专家组认为谨慎起见，建议AI治疗期间避免冲撞性运动以预防骨折事件。同时建议间隔6~12个月复查BMD。
推荐意见8：男孩应用AI后睾酮升高，但不会诱发认知和心理问题。（证据等级2b，推荐等级：中等推荐）
在一项纳入24例ISS男孩（9.0~14.5岁）的RCT研究中，使用来曲唑（每日2.5 mg）或安慰剂治疗2年后，来曲唑治疗组男孩血清睾酮浓度更高（P<0.05）。随访期间语言、视觉及空间等多维度测试中，来曲唑和安慰剂组的男孩在认知能力的发展方面没有发现显著差异。另一项纳入22例青春发育延迟男孩的RCT研究中，11例男孩接受来曲唑（每日2.5 mg）治疗12个月后，与年龄匹配的参考人群相比健康相关生活质量没有劣势，评估包括活力、言语、行动能力、交友及心理功能等16项维度。
专家组成员在临床用药中偶遇用药期间脾气和性格暴躁的病例，但难以确定性格变化和来曲唑治疗之间的因果关系。
推荐意见9：AI联合rhGH会引起体重增加和痤疮增多。（证据等级2b，推荐等级：中等推荐）
睾酮和rhGH均为蛋白质合成类激素。在治疗期间，睾酮和rhGH水平同时显著升高，会促进肌肉生长和体重增加。
使用AI和rhGH治疗均会引起体重增加。一项研究中，76例ISS男孩分别接受AI、rhGH和AI联合rhGH治疗，比较治疗24~36个月的去脂体重（主要为肌肉含量）。AI组和rhGH组治疗24个月积累的去脂体重相似[（42.2±1.6）kg比（42.0±1.3）kg]，而AI联合rhGH组去脂体重显著高于另外两组（46.5±1.2）kg。另外，在24个月时AI治疗组的脂肪比例（20.1%±1.0%）显著高于rhGH组（16.3%±1.3%）和AI联合rhGH组（16.7%±1.1%）。在临床中偶遇患者体重明显增加病例，以肌肉增多为主。
AI联合rhGH治疗引起睾酮水平增加，导致痤疮、皮脂分泌增加、皮肤油性增加、易怒等，上述症状的发生率在25.9%~48.5%。在终止来曲唑治疗后，血睾酮水平恢复正常，痤疮症状减轻。有研究显示，阿那曲唑引起睾酮升高的幅度小于来曲唑，提示阿那曲唑可能是男童用药的更好选择。运动员应慎重用药，因为药物会引起睾酮和胰岛素样生长因子-1水平明显升高会影响兴奋剂的检测结果。
推荐意见10：应用AI和rhGH期间需补充钙和维生素D。（证据等级5，推荐等级：弱推荐）
AI可降低雌激素水平而促进破骨细胞活性，导致骨丢失。因此推荐在用药过程中补充钙和维生素D，以供生长所需。
适当补充钙剂：研究表明，膳食钙摄入量低于327 mg/d的男孩成年后身材较矮，而摄入超过566 mg/d的男孩无论是否调整体育锻炼水平，身高增长都更快。青少年时期钙摄入量也与身高的快速增长有关。补钙剂量可以参考《中国儿童钙营养专家共识（2019版）》青少年推荐元素钙1 000 mg/d。
适当补充维生素D：维生素D可促进肠钙吸收、维持钙稳态、保持肌肉功能等，维持骨骼的正常生长与发育。根据《维生素D营养状况评价及改善专家共识》及中国健康及营养调查结果，7岁以上青少年维生素D推荐摄入量600 U/d或根据血清25羟维生素D水平补充至充足（>75 nmol/L）。
推荐意见11：AI停药后不会对将来性腺轴功能产生影响。（证据等级2b，推荐等级：中等推荐）
阿那曲唑和来曲唑可逆性抑制芳香化酶。一项针对GHD青少年男性的小规模研究显示，在青春期是否接受过阿那曲唑的治疗，并不影响其性成熟后的性激素和精液指标（精子密度、活力、畸形率）。虽然先天性芳香化酶缺陷症的男性生育力受损，但临床短期应用AI可通过升高促性腺激素水平而显著改善男性精液指标和生育力。目前未发现AI对性腺轴功能存在不利影响的循证医学证据。
四、问题3：AI的用药剂量、疗程和其他注意事项
推荐意见12：来曲唑剂量为每日2.5 mg。（证据等级1a，推荐等级：强推荐）
来曲唑半衰期30~60 h，所有代谢产物经肾排泄。在健康成年男性中进行的开放剂量研究显示，单次服用来曲唑0.02~30 mg可迅速抑制芳香化酶而降低血清雌二醇水平。在高剂量组（2.5~30 mg），24 h内可观察到雌二醇水平比基线降低75%~85%。在剂量为2.5 mg时，24 h时雌二醇达到谷值，被抑制到基线75%；来曲唑用量为每日0.5~2.5 mg时，芳香化酶的抑制率≥98%，在2~3 d内雌二醇几乎完全被抑制；每日给药2.5 mg来曲唑，可在2~6周内达到稳态血药浓度。临床实践中选用经验性药物剂量为每日2.5 mg，来源于乳腺癌患者的治疗剂量。有研究应用来曲唑2.5 mg，每周1次，也能显著提高肥胖男性患者睾酮水平，提示每周1次用药也能达到抑制雌二醇目的。据此推测，对于儿童和青少年，每日1.25~2.50 mg均为合适的有效剂量，但不同剂量之间是否存在疗效差异尚不明确。
推荐意见13：AI联合rhGH治疗的疗程≥12个月。（证据等级1a，推荐等级：强推荐）
国内外的荟萃分析结果显示，在ISS、体质性青春发育延迟、家族性男性性早熟、CAH中，AI治疗时间为3个月到7.3年，大部分研究的持续用药时间为12~36个月。治疗时间<6个月，患者身高增长速度和身高标准差积分（ΔHtSDS）没有明显获益。
推荐意见14：AI联合rhGH治疗男童的生长速度优于GnRHa联合rhGH治疗。（证据等级2b，推荐等级：中等推荐）
AI联合rhGH治疗ISS男童过程中，生长速度优于GnRHa联合rhGH治疗组。这归因于AI联合rhGH治疗患者的睾酮水平可升高达成年男性2~3倍，能刺激骨骺生长板生长，获得更好的生长速度，而GnRHa联合rhGH治疗由于缺乏性激素刺激作用引起骨骺软骨生长相对缓慢。
综上，文献显示AI联合rhGH治疗能改善多种疾病相关的男性身材矮小，改善大骨龄矮小男性的身高。AI能改善MAS和CAH女童的身高。用药1~3年安全性良好，不良反应少。青春期短期用药不影响骨代谢指标和将来的性腺轴功能。但是目前所获取的参考文献和纳入病例数的证据级别不足以支撑指南撰写，而只能达成共识，以利于唤起临床科研工作者进一步研究相关问题。故强调，本共识旨在总结AI的疗效和安全性的证据，为改善矮身材儿童的身高提供新策略。同时本共识明确反对正常身高（或预测身高正常）的儿童进行过度或不必要的药物干预。本共识制订过程中，除了纳入最新研究进展，还汇总了国内专家的重要经验。本共识仅代表专家委员会的意见，并不具备法律效力。新出现的循证医学证据会促进共识不断更新。
本共识编写专家委员会名单
牵头专家：茅江峰（北京协和医院内分泌科）
执笔专家（按姓氏汉语拼音排序）：方团育（海南省人民医院内分泌科）；费扬帆（四川省眉山市人民医院内分泌科）；韩文彪（甘肃庆阳市人民医院内分泌科）；蒋升（新疆医科大学附属第一医院内分泌科）；李定明（四川大学华西第二医院生殖男科）；逯海波（河南科技大学第一附属医院内分泌科）；刘兆祥（北京清华长庚医院内分泌科）；刘菊香（甘肃省人民医院内分泌科）；茅江峰（北京协和医院内分泌科）；马丽（新疆维吾尔自治区中医医院内分泌科）；史丽（河北北方学院附属第一医院内分泌科）；温俊平（福建省立医院内分泌科）；王晓梅（山东枣庄市立医院内分泌科）；王曦（北京协和医院内分泌科）；赵艳艳（郑州大学第一附属医院内分泌科）；赵琳琳（郑州大学第一附属医院内分泌科）
参与讨论专家（按姓氏汉语拼音排序）：陈晓波（首都儿科研究所附属儿童医院内分泌科）；窦京涛（解放军总医院第一医学中心内分泌科）；方团育（海南省人民医院内分泌科）；费扬帆（四川省眉山市人民医院内分泌科）；巩纯秀（首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢中心）；韩文彪（甘肃庆阳市人民医院内分泌科）；蒋升（新疆医科大学附属第一医院内分泌科）；蒋小辉（四川大学华西第二医院生殖男科）；李定明（四川大学华西第二医院生殖男科）；逯海波（河南科技大学第一附属医院内分泌科）；刘兆祥（北京清华长庚医院内分泌科）；刘菊香（甘肃省人民医院内分泌科）；茅江峰（北京协和医院内分泌科）；马婉璐（中日友好医院内分泌科）；马丽（新疆维吾尔自治区中医医院内分泌科）；秦贵军（郑州大学第一附属医院内分泌科）；史丽（河北北方学院附属第一医院内分泌科）；田龙（首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科）；万乃君（首都医科大学附属北京积水潭医院儿科）；温俊平（福建省立医院内分泌科）；王晓梅（山东枣庄市立医院内分泌科）；伍学焱（北京协和医院内分泌科）；王曦（北京协和医院内分泌科）；云素芳（内蒙古医科大学附属医院内分泌科）；张宏冰（中国医学科学院基础医学研究所）；赵艳艳（郑州大学第一附属医院内分泌科）；赵琳琳（郑州大学第一附属医院内分泌科）；郑荣秀（天津医科大学总医院儿科）
本文编辑：陈莹
