最近，临床阶段生物制药公司Assembly Bio在新药开发管道中，引入一种针对乙肝病毒/丁肝病毒的 IFNAR 激动剂。之前，我们也曾经介绍，这是该公司开发的一种新型口服干扰素，为什么Assembly Bio公司设想开发这种创新药物，它与以往干扰素有什么不同，有着怎样的药物前景？

乙肝合并丁肝新药开发：年内新添IFNAR激动剂，有哪些优势？

Assembly Bio公司在 IFNAR 激动剂最新描述中介绍，由于HBV感染的治疗方法通常是终生的，虽然，以核苷（酸）类似物（NUCs）可以减少病毒复制但无法消除病毒，全球约有1200万人也合并感染了丁肝病毒。过往对乙肝合并丁肝人群，它们的治疗选择相当有限，合并感染还能够增加HCC风险。因此，基于当前有限治疗选择，科研人员正在积极地针对HBV/HDV合并感染人群的创新药物研发工作，让这类人群有更多治疗选择。

正处于早期阶段的 IFNAR 激动剂，它的抗HBV/HDV的体外抗病毒活性与 IFN-α 相当，还具有与 IFN-α 相当的体外免疫基因诱导，肝脏与外周干扰素刺激基因的选择性体内诱导。同时，药代动力学（PK）显示，这种 IFNAR 激动剂口服吸收快，具有高肝脏暴露以及有限的系统性暴露，终末半衰期短。安全性方面，其耐受性良好（与 PEG-IFN 相比耐受性增强）。Assembly Bio公司预计，将在2023年将这种化合物推进到临床前安全性分析，以尽快提名开发候选者。

提及HBV/HDV全球药物开发工作，不得不提到已经超过 25 年在HBV领域没有获批新作用机制创新药物。干扰素以往最早应用在HBV/HDV历史，已证明在针对HBV方面的对照试验中，观察到最高S抗原的丢失率；在针对HDV方面，结果显示干扰素使HDVRNA水平下降，并改善了临床结果。

以往干扰素的弊端：耐受性较差，包括产生严重副作用，例如流感样症状、血细胞减少、严重的抑郁症和精神影响。此外，应用干扰素还受到多种禁忌症限制。应用方面，干扰素需每周注射，导致全身暴露长达一年。

Assembly Bio公司基于以上背景，正开发一种口服、以靶向肝脏的小分子干扰素-α受体激动剂。干扰素无论是在针对HBV单纯感染或HBV/HDV共同感染方面具有潜力，来自新西兰奥克兰大学的 Ed Gane 教授介绍，其作用机制主要包括三个方面，其一是，增强免疫反应，增加的抗原呈递，NK细胞的激活以及增加细胞因子的产生；其二是，抑制病毒复制，降解病毒RNA，抑制病毒翻译以及预防肝细胞感染；其三是，减少HBV抗原负担，包括降低cccDNA转录活性和cccDNA降解的诱导。

当前，全球已有许多新疗法，正开发以组合疗法形式用于治疗HBV感染的临床试验。例如，在抑制HBV复制方向的，进入抑制剂、FXR激动剂、ASPIN、转录抑制剂和HBx抑制剂；在降低病毒抗原负担方向的有，siRNA、ASO/LNA、RNA去稳定剂及核酸聚合物；增强免疫反应方向的有，TLR7/8激动剂、治疗性疫苗、抗PD-1/PD-L1、RIG-I激动剂、ALPK1 激动剂及TCR 重定向 CD8 细胞。过往，全球已经通过使用 siRNA+干扰素的组合具有协同作用。

正在开发的小分子 IFNAR 激动剂和以往干扰素有什么不同？以往的聚乙二醇干扰素-α，需每周注射一次，可实现高循环干扰素水平，但其耐受性问题限制了临床使用、在停药和持续给药时间方面也受到限制。

Assembly Bio公司对这种新研发的小分子描述是，它是一种以肝脏为中心的PK暴露目标，在受感染肝细胞中激活抗病毒作用。在肝脏中进行先天性和适应性免疫反应，同时，还能够避免导致免疫耐受性问题的全身免疫激活，并提供口服给药的便利性。在早期研究中，无论是早期或晚期添加 IFNAR 激动剂均具有活性，可抑制HBV抗原产生，这是与核苷类似物和核心抑制剂的区别。

小番健康结语：通过介绍，我们可以看到，Assembly Bio设计的这种早期阶段小分子 IFNAR 激动剂还是与以往的干扰素有很明显的不同。以往干扰素开发后，主要面临的问题是耐受性差，受到许多临床使用的限制。

Assembly Bio的 IFNAR 激动剂，是一种可口服小分子化合物，以肝脏为中心，目前，它正针对HBV/HDV合并感染适应症的创新药早期开发中。Assembly Bio预计，将在2023年将其推向临床前的安全性分析评估。