家族性高胆固醇血症新生儿和1~12岁儿童LDL-C筛查的意义

小雁的记事本 2024-07-19 08:18:39

四川大学华西医院彭汶婷 祝烨

编者按

家族性高胆固醇血症(FH)是一种常染色体遗传病,FH的危害远高于普通高胆固醇血症,但由于很多患者在早期并不知道自己患FH,导致大量患者治疗延误,常常直到发生心脑血管疾病才开始降脂治疗,为家庭和社会带来沉重负担。因此,及时对FH患者进行早期筛查和干预非常重要。近期,EAS 2024大会上,本刊特邀四川大学华西医院祝烨教授团队对一项有关经基因证实的FH新生儿和1~12岁儿童低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)筛查的研究进行了详细解读。

研究背景

FH(Familial Hypercholesterolemia)患者的LDL-C水平升高以及终生LDL-C暴露水平会加速动脉粥样硬化的形成过程,并导致早发心血管疾病(CVD)发病率和死亡率的风险增加10倍。在生命早期识别FH患者可尽早引入降脂治疗并改善患者结局。欧洲目前已有针对儿童FH的筛查方案:普遍筛查、家庭级联检测和联合方法。

然而,在普通人群中进行FH基因筛查的费用及成本十分昂贵,只检测占LDL-C最高百分位数的患者可能会导致漏诊情况。因此,在对儿童普遍筛查后选择合适的LDL-C筛查阈值以进一步行基因检测、寻找理想的筛查年龄对进一步指导治疗十分重要。

图1. 研究背景

研究方法及目的

本研究使用1998~2024年期间挪威一项国家级FH患者家庭级联筛查项目的数据进行分析。患儿进行FH基因突变的检查:包括115例新生儿的脐带血数据和1347例儿童的静脉血样本。针对每一个研究样本进行LDL-C检测,并根据年龄进行分组,比较FH基因阳性和阴性儿童的LDL-C水平和重叠情况。

研究结果

研究结果显示,在新生儿中FH患者和非FH患者的LDL-C检测谱重叠较多,结果无显著差异(1.26 vs. 0.71 mmol/L),而1~12岁儿童的LDL-C检测水平在两者中具有显著差异(5.16 vs. 2.49 mmol/L)。

图2. 杂合型FH和非FH新生儿的血脂水平

图3. FH和非FH的1~12岁儿童血脂水平

在1~12岁儿童中,若以非FH基因突变阴性儿童LDL-C水平的第95、90百分位数值作为FH筛查阈值,则能分别确定88%和94%的FH患者。

图4. FH和非FH的1~12岁儿童基因突变

FH最主要的突变发生在编码LDL、载脂蛋白 B(apolipoprotein B,Apo B)和前蛋白转换酶枯草溶菌素 9(proprotein convertase subtilin/kexin type 9,PCSK9)的基因上,其中以 LDL基因突变最为常见。

研究结论

1~12岁儿童的LDL-C水平检测在FH和非FH患者有鉴别意义,以突变阴性儿童LDL-C水平的第95百分位数值可检测出88%的FH患者,而在新生儿中第95百分位数LDL-C值却只能识别52%的患者。这一阈值在性别或突变类型方面无区别。

研究点评

FH是一种常染色体显性遗传性疾病,根据基因型可分为两个亚型,纯合型家族性高胆固醇血症(HoFH)和杂合型家族性高胆固醇血症(HeFH)。估测HeFH患病率 1/250~1/200 、HoFH为 1/(16~32万 )。由于FH患者从出生就处于高血清LDL-C水平暴露状态,所以ASCVD风险明显增高[1]。鉴于FH个体心血管事件的增多和预期寿命降低的风险,能早期鉴别诊断FH患者人群非常重要,而基因检测在其中起重要作用。

本研究通过对挪威国家FH患者家庭级联筛查的数据进行分析,进一步探索了早期LDL-C筛查对FH诊断的积极作用。结果提示,未来在1~12岁儿童中开展LDL-C筛查可能有助于FH患者的早期发现和干预,这对于提高患者预后至关重要。《中国血脂管理指南(2023年)》指出1~12岁儿童建议进行血脂筛查,对于怀疑FH的对象应进行血脂异常基因筛查。FH一旦诊断后就应立即启动降胆固醇药物治疗,若能早期诊断,并从10岁左右开始低强度降脂治疗可将发生冠心病的年龄推迟至53岁,即使诊断较晚,但若能在18岁左右开始高强度降脂治疗也可将发生冠心病的年龄推迟至48岁[2,3]。

专家简介

祝烨

四川大学华西医院心脏内科主任医师

四川大学华西天府医院副院长

贵州省大方县人民医院学术院长

四川省学术与技术带头人、四川省卫健委学术与技术带头人、四川省卫生健康领军人才、四川省海外高层次留学人才

国家心血管疾病防治健康科普专家

国家标准化心血管与代谢疾病中心秘书长

美国心脏病学院专家会员(FACC)

四川省医师协会药物临床试验研究者分会候任会长

研究方向为血脂异常与冠状动脉粥样硬化,在BMJ等杂志发表相关论文;参与中国胆固醇教育计划及中国血脂管理指南的编写,受邀在欧洲心脏病大会等学术会议上做专题报告。

彭汶婷

四川大学华西医院心脏内科、硕士研究生

参与科研项目4项参加学术会议1次,发表论文一篇,一篇英文综述在投

1. 家族性高胆固血症新靶点:CYP4F12调控胆固醇代谢的作用和机制研究(以研究者身份参与);

2.一项在中国家族性乳糜微粒血症综合征成人患者中评价 VSA001注射液有效性和安全性的III期临床研究(以研究者身份参与);

3. 评价 HST101 在中国高胆固醇血症患者中有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究(以研究者身份参与);

4.心脑血管疾病危险因素共病共管模式的应用及评价(以研究者身份参与);

5.2023年10月参加中华医学会举办的第二十五届全国心血管年会。

6.降脂药物与认知功能下降的研究进展(第2作者);

7.Mechanisms of efferocytosis in cardiovascular(第1作者,在投)

参考文献:

1.王增武,刘静,李建军,等.中国血脂管理指南(2023年)[J].中国循环杂志,2023,38(03):237-271.

2. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al: Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population:

guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the

European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013, 34(45):3478-3490a.

3.Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al: 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA

Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American

College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice

Guidelines. Circulation 2019, 139(25):e1082-e1143.

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(来源:《国际循环》编辑部)

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