碱基编辑技术公司Beam Therapeutics在其最新公告中，更新一种碱基编辑器在减少乙肝病毒各标志物水平的最新临床前数据，证明多重碱基编辑方法对慢性乙型肝炎感染的目标疾病驱动因素潜力。

乙肝碱基编辑器首次体内进展，既防止HBV复制，又降低HBV蛋白表达

HBV会导致严重肝脏感染，并可能发展为慢性HBV感染，从而增加发生肝硬化、肝功能衰竭或肝癌等危及生命的健康问题风险。慢性HBV感染的特征在于共价闭合环状DNA（cccDNA）的持续存在，cccDNA是一种独特的DNA结构，可在肝细胞核中响应HBV感染而形成。此外，HBVDNA整合到人类基因组中，成为乙肝表面抗原（HBsAg）的来源。

虽然，目前可用的核苷类或干扰素抗病毒疗法可以限制HBV复制，但它们不会使这些HBV基因组元件失活，这会导致乙肝病毒的再感染和再激活。这种无法防止HBV感染反弹是治愈HBV的关键挑战。

Beam公司开发的一种临床前碱基编辑器，旨在使特定DNA碱基直接和不可逆地转化为另一个碱基，而不会引起双链断裂。在HBV感染的细胞中，胞嘧啶碱基编辑器 (CBE) 可以在多个位置靶向整合的HBVDNA和cccDNA微型染色体，在病毒基因组中引入精确和永久的终止密码子。这些终止密码子旨在使病毒基因沉默，而不会出现染色体重排的风险，而核酸酶编辑系统可能在DNA中产生双链断裂。

最新公布的临床前数据，证明了Beam公司的多重碱基编辑方法在减少乙肝病毒标志物——包括乙肝表面抗原表达-并防止体内模型中乙肝病毒反弹的潜力。这些数据已于最新与里昂 INSERM 癌症研究中心的 Fabien Zoulim 实验室合作，并以题为“胞嘧啶碱基编辑抑制乙型肝炎病毒复制并降低体外和体内HBsAg 表达”在2022年国际HBV会议上公布。

新数据建立在之前的体外数据基础上，这些数据证明了靶向HBV gRNA 和 mRNA 编码 CBEs 在HBVDNA 中引入终止密码子的能力，从而导致相关乙肝病毒标志物（HBsAg、HBeAg、HBVDNA，3.5kb RNA）的显著减少。基于这些发现，Beam公司在HBV小环小鼠模型中评估了其体内方法，小鼠接受一剂或两剂碱基编辑试剂（ mRNA 和 gRNA 配制成脂质纳米颗粒 (LNP)）、抗病毒治疗恩替卡韦（ETV）或对照小鼠，研究结果表明：

1、与ETV或对照小鼠相比，接受碱基编辑疗法导致在两个 LNP 剂量组中观察到的 HBsAg 持续下降 > 2 log10 IU/ml，但未观察到有意义的下降。

2、与ETV组相比，碱基编辑疗法导致血清HBVDNA水平持续下降 3 log10 拷贝/ml，没有观察到HBV反弹，ETV组在给药后血清HBVDNA减少，但在ETV治疗停止后反弹。

总之，研究结果表明，碱基编辑有可能通过引入阻止HBV复制和沉默病毒蛋白表达的突变，进而永久灭活cccDNA和整合的HBVDNA。来自Beam公司的总裁兼首席科学官Giuseppe Ciaramella博士点评：慢性HBV感染仍然是全球主要的一个健康问题，尽管已有可用的抗病毒药物，但仍迫切需要一种既能防止病毒复制又能降低病毒蛋白表达的治疗方法，这仍有很大的需求；

最新分享并公布的这些新数据，凸显了多重碱基编辑方法首次在体内模型中解决了HBV感染在上述两个方向的潜力。通过阻止病毒复制和沉默病毒蛋白表达，这种方法可能代表全球数百万乙肝病毒携带者潜在的治愈选择。我们期待在更多的临床前研究中，继续探索它的效用。

小番健康结语：这是临床前阶段碱基编辑器（CBEs）首次公布体内数据，数据表明，多重碱基编辑方法对慢性HBV感染的目标疾病驱动因素的潜力。目前，全球以基因编辑开发乙肝在研新药，均处于临床前阶段，尚未进入到人体临床试验，该体内数据是建立在此前已在科学会议上展示的在体外模型中证明，胞嘧啶碱基编辑器（CBEs）在减少乙肝病毒各标志物，包括乙肝表面抗原表达并防止HBV反弹方向，继续在永久灭活cccDNA与整合的HBVDNA方向表现出潜力。