1965年美国科学家巴鲁克·布隆伯格(Baruch Blumberg)发现了乙肝病毒，此后，全球科研人员就对HBV复制周期进行了深入研究，已开发出核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素（IFN），一些针对HBVRNA、强效抑制乙肝表面抗原和直接或间接抑制cccDNA的研究药物，也正在临床前和临床研究阶段。

乙肝药物开发辨析，2022年以来，已有多种siRNA被推向临床前

乙肝病毒基因组是一个环状、部分双链DNA，被具有核衣壳核心的外部脂蛋白包围，其生命周期大体可以分为，与牛磺胆酸钠共转运多肽NTCP受体分子相互作用后，被内吞并渗入宿主肝细胞；HBV进入细胞质后，传递其由核衣壳组成的DNA，并将其携带至细胞核；

乙肝病毒的DNA在细胞核中，从其松弛的环状形成（rcDNA）转化为共价闭合环状DNA，也就是我们所说的cccDNA。乙肝病毒的前基因组RNA（pgRNA）与各种亚基因组RNA由cccDNA产生。

人类肝细胞，一旦被其感染，病毒的DNA就会开始整合到宿主基因组之中。在核衣壳中，pgRNA被包装、转录和翻译后组装，随后翻译为 rcDNA。最后，核衣壳包裹在病毒粒子周围，随后肝细胞释放这种复制中间体。

当前，全球慢乙肝药物市场占比较高的是核苷类药物，这些抗病毒药物被科研人员开发并推向临床，源于它们的作用机制被证明，即病毒DNA聚合酶是RNA依赖性的，催化pgRNA逆转录形成乙肝病毒的DNA，核苷类药物可以靶向这一过程，起到抑制乙肝病毒复制作用。

另一种是更早进入市场的干扰素（IFN-α）。 IFN-α的广泛使用受到一定限制，主要源于其相比核苷类，会带来更多的不良反应和价格昂贵。核苷类药物开发至今，有其优势，也有其局限性。拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF）都是已获批此类疗法。

虽然，核苷类在抑制HBVDNA方面效果显著，但不具备消除cccDNA的机制，因此，当停用核苷类后，会发生病毒反弹。为了寻找更优于当前乙肝抗病毒疗法策略，科研人员才会对一些新方向，例如，靶向宿主、核衣壳组装、表观遗传学、基因组编辑等进行深入研究，因为这些潜在方法可能对减少或消除cccDNA库有一定帮助，毕竟，消除cccDNA才是至关重要的。

小番健康结语：进入2022年以来，全球药企又有多种HBV-siRNA分子进入到临床前开发，目前，在临床试验阶段的许多同类新机制乙肝候选药物，已显示出具有调降乙肝表面抗原（HBsAg）水平的能力。siRNA+核苷类或增强免疫乙肝在研新药的策略，也正在组合疗法开发中，当然，新型直接作用抗病毒药物不只有siRNA，还有很多，找到最佳组合疗法对开发出功能性治愈HBV方案至关重要，这是目前全球科研人员正在进行的工作。