子宫颈癌是女性的第四大常见恶性肿瘤。约占全世界诊断的所有癌症的4%。根据世界卫生组织的数据，2018年，全球约有57万名女性被诊断患有子宫颈癌，导致约31.1万人死亡。根据形态学特征，子宫颈癌主要有三种亚型，包括鳞状细胞癌、腺癌和腺鳞状癌。所有这些亚型的一年净生存率均为85%。腺癌和鳞状细胞癌是两种最常见的亚型，分别占子宫颈癌的近25%和70%。
人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是子宫颈癌的主要原因，几乎占子宫颈癌病例的全部（99.7%）。超过2/3的子宫颈癌和癌前病变是由16型和18型两种高危HPV毒株引起的。此外，吸烟、合并感染2型单纯疱疹、合并感染人类免疫缺陷病毒、高产次和长期服用口服避孕药等因素也可能增加该病的发生风险。子宫颈癌的一些危险因素与获得HPV感染或免疫系统对HPV感染反应不充分有关，比如过早性行为、高危性伴侣、多个性伴侣、免疫抑制、性传播感染史、HPV相关外阴或阴道发育不良史等等。
HPV疫苗接种和子宫颈癌筛查可用于预防这种疾病。目前已批准的HPV疫苗有两种，包括二价疫苗和四价疫苗。前者针对HPV16和HPV18，后者针对HPV6、HPV11、HPV16和HPV18。预测表明，如果疫苗覆盖率达到90%，子宫颈癌的发病率将降低83%。子宫颈癌筛查是一种二级预防方法，可以发现和治疗癌前病变，有助于预防恶性肿瘤。在资源丰富的国家，早期诊断和治疗癌前病变可预防高达80%的子宫颈癌。细胞学检查是发达国家最常用的子宫颈癌筛查手段。对于筛查发现宫颈癌前病变的患者，比如宫颈上皮内瘤变，可行阴道镜检查以证实其发现。在资源匮乏的国家，一种可行的观察和治疗方法是醋酸和卢戈氏碘液染色肉眼观察法。然而，尽管筛查项目的可获得性有所增加，但其覆盖率仍然很低。
子宫颈癌在早期通常不表现出任何症状。性交后阴道出血、阴道异常出血以及阴道分泌物有异味，是这种癌症的症状。当女性出现这些子宫颈癌症状时，需要进行盆腔检查和宫颈细胞学检查，以及内窥镜观察宫颈和阴道黏膜。
目前，子宫颈癌常见的治疗方法有手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗。治疗子宫颈癌的主要药物顺铂的主要问题在于肿瘤耐药性和急性不良反应，比如血小板减少、中性粒细胞减少、肾毒性和神经毒性。这可以通过将抗癌药物局部递送到子宫颈来克服，这相对于全身递送有一些优势，包括避免全身化疗药物循环，不仅可以最大限度地减少药物浪费，还可以减少副作用，并可以将高剂量的生物活性药物靶向递送到子宫颈，最终提高治疗效率。 局部药物递送对转移性肿瘤无效，由于它对癌细胞缺乏选择性，这会损害快速增殖的正常细胞。因此，迫切需要开发一种新的安全有效的子宫颈癌治疗方法。
人体携带有成千上万种细菌，它们是抵抗感染的基本防御，帮助维持宿主健康。其中，9%的微生物位于泌尿生殖道。宿主免疫系统与泌尿生殖道微生物群落之间也存在一种平衡。这种平衡的破坏可能使感染因子在该区域生长，从而导致子宫颈癌的发生和进展。益生菌对子宫颈癌的影响因此而受到关注。
益生菌
在摄入适当数量的情况下，能够为宿主提供多种健康益处的活性微生物被称为益生菌。益生菌的英文“probiotics”来自拉丁语，意为“为了生命”（for life）。早在益生菌被发现之前，包括奶酪、面包、葡萄酒、啤酒和开菲尔在内的发酵食品就因其营养和治疗益处而被广泛使用。
益生菌在预防或治疗各种疾病方面的应用已经在一些调查中进行了研究。益生菌参与消化系统的各种过程，比如消化、代谢、上皮细胞的先天免疫、清除病原体以及通过粘附在人体肠道上实现大脑和肠道之间的沟通。益生菌和益生元共同作用，具有抗病原体、抗炎症、抗糖尿病和抗肥胖等多种有益特性。
益生菌还参与免疫过程，比如增加抗体反应和抑制单核细胞增殖。增加抗炎细胞因子（比如IL-10和IL-12）和减少促炎细胞因子（比如IL-1β和IL-6）是益生菌的抗炎活性，已被应用于多种胃肠道问题，包括肠易激综合征、便秘、溃疡性结肠炎和坏死性小肠结肠炎。益生菌可以帮助自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化症。其它研究结果也表明，益生菌对血清中的高胆固醇水平、过敏、外阴阴道念珠菌病、HIV和癌症有益。
益生菌与子宫颈癌
1、选择益生菌治疗子宫颈癌的原因
益生菌是为宿主提供健康益处的活性微生物，它可以为肠道和宫颈腔提供健康环境，增强免疫，促进消化和抑制活性氧，为上皮细胞提供先天免疫，清除病原体并控制一些致癌生物标志物的反应。益生菌它们还在免疫系统中发挥重要作用，比如增强抗体反应。各种研究表明，益生菌在降低血清胆固醇水平、外阴阴道念珠菌病、艾滋病毒和癌症方面具有重要作用。益生菌附着在肠上皮黏膜层，具有免疫原性。它们还可以在管腔内定植，并耐受胃酸低pH值和胆盐水平。
近年来，益生菌在治疗癌症方面发挥了至关重要的作用。益生菌通过增强宿主自身免疫、改变转运时间、抑制致癌物以及干扰对致癌物形成至关重要的微生物，来发挥抗肿瘤作用。多项研究表明，益生菌在与癌症转移、细胞增殖、细胞死亡、抗氧化潜力和炎症反应相关的生物系统中具有重要作用。益生菌也可以作为抗癌治疗药物的辅助剂，对子宫颈癌的治疗具有更好的联合效果。
一些研究发现，在一些癌症发病机制中，受损的微生物群落启动了癌变进程。在子宫颈癌中，阴道菌群失调会通过影响HPV的积累、消除和保留以及通过影响防御系统活性来影响HPV感染和宿主的免疫功能。HPV感染是由于阴道菌群失调引起的，益生菌可通过粘附在生殖器黏膜上并破坏生物膜的形成，帮助维持宫颈菌群的健康环境。益生菌可通过控制上皮细胞钙粘蛋白E-cadherin来阻止子宫颈癌的转移。益生菌还有助于维持正常肠道菌群，并通过不加区分和特定的药理作用支持宿主防御反应。
益生菌抗癌的另一种机制涉及启动吞噬细胞，直接清除早期癌细胞。使用表达病毒癌蛋白E7的乳球菌预先免疫，可提高对腺病毒的抗肿瘤活性。HPV感染者口服益生菌可帮助清除HPV感染，降低肠道促炎细胞水平，启动抗炎细胞，这有助于抑制妇科癌症和慢性炎症。益生菌还可以改变细胞周期、调节癌症相关生物标志物信号通路和抑制病原体的定植，来降低肿瘤发生的几率。
益生菌在妇科疾病中起着至关重要的作用。乳酸杆菌是阴道中最常见的有益菌，它通过产生乳酸来维持阴道的酸性pH值，因为酸性pH在抑制病原菌在阴道中的积累方面具有重要作用。此外，根据研究结果，乳酸菌可通过产生细菌素和生物表面活性剂来阻止阴道内其它致病菌的生长和发育。常见于健康阴道菌群中的格氏乳杆菌、詹氏乳杆菌和卷曲乳杆菌，可以抑制人宫颈癌Caski细胞的生长，并仅仅引起病毒癌蛋白E6和E7的轻微病理改变。这两种蛋白会与pRB和p53肿瘤拮抗剂结合，是向恶性肿瘤转化所必需的。
因此，益生菌在预防和治疗子宫颈癌中具有一定的意义。
2、益生菌与HPV感染的预防和清除
子宫颈癌主要由高危人乳头瘤病毒（HPV）持续感染所引起。HPV持续感染可导致宫颈上皮异常改变，可能导致非癌性或癌前病变，进而发展为癌性生长。
阴道菌群在高危HPV感染和子宫颈癌的发生风险中发挥作用。乳酸菌的存在可以保护阴道黏膜并降低HPV感染的风险。HPV感染会改变阴道菌群组成，这些变化也与子宫颈癌进展有关。
由于肠道和阴道菌群是相关的，口服补充益生菌似乎也是一种有希望清除HPV感染的方法。研究表明，乳酸杆菌可以促进阴道上皮组织修复和清除HPV感染。其中鼠李糖乳杆菌和唾液乳杆菌对HPV-16和HPV-18感染的HeLa细胞的细胞毒性效应最大，它们会产生乳酸、过氧化氢、细菌素、生物表面活性剂和胞外多糖。卷曲乳杆菌M247在未感染的女性中更常见，并表现出粪便和阴道定植特性，HPV感染女性口服卷曲乳杆菌可以提高HPV的清除率。在患有HPV癌前病变的女性中，每天饮用益生菌饮料（干酪乳杆菌Shirota） 6个月，HPV清除率达到60%，而安慰剂组仅为31%。
3、益生菌对子宫颈癌细胞的作用
詹氏乳杆菌、格氏乳杆菌和卷曲乳杆菌是阴道菌群中常见的乳杆菌，它们的发酵上清液能够抑制人宫颈癌Caski细胞的增殖并引起一些形态学改变。与乳杆菌上清液孵育后，S期细胞数量明显增加，同时，G2/M期细胞减少。
E6和E7是HPV病毒编码的8个基因中的2个，这两个基因编码与p53和pRB肿瘤抑制因子相关的蛋白，是恶性肿瘤转化所必需的。乳杆菌上清液可导致细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）、细胞周期蛋白A和HPV癌基因（E6和E7）的表达降低。此外，乳杆菌上清液处理的细胞中抑癌基因p21表达增强。
从年轻女性阴道分泌物中分离出来的植物乳杆菌，也具有益生菌特征和对HeLa子宫颈癌细胞系的抗癌活性。另一项对HeLa细胞系的研究表明，从人乳中分离的乳杆菌菌株（干酪乳杆菌SR1、干酪乳杆菌SR2和副干酪乳杆菌SR4）具有显著的益生菌活性，包括抗生素敏感性、抗氧化作用、耐受低pH值和高胆盐环境。此外，研究结果表明，这些益生菌无细胞培养上清液具有抗癌活性，比如下调抑制细胞凋亡的BCL-2癌基因和上调促进细胞凋亡的基因caspase3、caspase8、caspase9、BAX和BAD。
从人阴道分离的格氏乳杆菌菌株G10和H15可抑制HeLa细胞的增殖。乳杆菌胞外多糖对癌细胞具有细胞毒性作用，可降低癌细胞的增殖。格氏乳杆菌的冻干胞外多糖诱导的HeLa细胞凋亡是菌株特异性的，菌株G10诱导细胞凋亡的能力与Bax和Caspase3的上调有关。此外，格氏乳杆菌菌株可降低TNF-α，增加IL-10，从而对子宫颈癌具有抗炎作用。
鼠李糖乳杆菌和卷曲乳杆菌上清液处理HeLa细胞可降低CASP3基因以及MMP2和MMP9的表达，从而对转移产生抑制作用。青春双歧杆菌SPM1005-A对表达HPV 16型的SiHa宫颈细胞系具有抗病毒活性，并可能预防癌症发生。用这种细菌处理细胞已被证明可以降低病毒癌基因E6和E7的mRNA和蛋白表达水平。
4、益生菌、活性氧与子宫颈癌
氧化应激是导致子宫颈癌的主要原因之一，由于自由基的形成和消除之间的不平衡，导致DNA、RNA和蛋白质的损伤，它也是导致恶性转化的遗传变化聚集的原因。一般来说，HPV是产生炎症反应和活性氧的主要因素，活性氧的产生可导致多种大分子氧化变化积累而导致细胞衰竭。
线粒体中活性氧和活性氮的形成主要是由于线粒体中大量存在过氧化物酶体和细胞色素P450，它们在代谢、细胞信号转导和细胞周期途径等方面的生理调节中起着至关重要的作用。一些细胞抗氧化系统，包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（Gpx）和谷胱甘肽S-转移酶（GST），有助于减少活性氧、炎症生物标志物和癌细胞的增殖。
因此，氧化应激是各种病理状况的原因，例如HPV感染相关的肿瘤。HPV相关的恶性肿瘤是导致子宫颈癌的最重要原因。HPV感染与子宫癌、子宫内膜癌、阴道癌、尿道癌和头颈部癌的发生有关。子宫颈癌是由被称为“宫颈上皮内瘤变”的非侵袭性祖细胞肿瘤持续增殖所引起的，这可以通过不同程度的细胞质异型性来衡量。子宫颈腺上皮的改变是由HPV引起的，其它辅助因素可能经常导致宫颈腺癌。
持续的病毒感染可能导致HPV诱导的癌变的遗传和表观遗传改变，这可能影响许多癌蛋白和肿瘤抑制蛋白的转录，并促进癌症的发生。感染性癌基因E6和E7对肿瘤生长和癌症发生至关重要，它主要由于病毒E2蛋白的破坏而扩增，而E2蛋白通常会抑制肿瘤病毒的产生。HPV的E6和E7基因与一些肿瘤抑制因子和细胞生长促进因子相互作用，比如pRB和p53。同时，它们会影响多种具有不同生理功能的生理分子，调节免疫逃避、细胞凋亡耐受和细胞增殖。
持续的感染、慢性炎症反应和携带HPV基因的角质形成细胞的异常代谢活动，都是促进活性氧产生和氧化应激发生的因素，氧化应激反过来又促进细胞周期进展。许多HPV相关癌症，尤其是子宫颈癌和阴茎癌，在超氧化物歧化酶产生时会减少。
各种研究已经证实，益生菌可通过提高超氧化物歧化酶的水平有效阻断活性氧的产生。氧化应激的产生是许多治疗引起的恶性肿瘤发生的关键阶段。体外和体内研究表明，补充益生菌可以减少癌症活性化合物引起的DNA氧化损伤。多项研究发现，口服特定乳酸菌及其生化成分可降低活性氧的积累程度，同时也有助于超氧化物歧化酶的产生。
植物乳杆菌胞外多糖诱导的抗氧化活性在消除活性氧、增强对催化和非催化抗氧化特性的控制以及减少脂质过氧化方面具有重要意义。在4-硝基喹啉- 1-氧化物（4-NQO）诱导的口腔癌中，唾液乳杆菌可能阻止DNA氧化损伤。某些乳酸菌菌株通过与NADH氧化酶/过氧化物酶结合表现出抗氧化活性，并减少活性氧的产生。
因此，益生菌可能通过其抗氧化特性，而发挥抗子宫颈癌的作用。
5、益生菌与其它子宫颈癌治疗的结合
顺铂一直是晚期子宫颈癌患者最重要的化疗药物之一。据报道，在肺癌小鼠模型中，顺铂与乳酸杆菌共处理可增强顺铂的促凋亡和抗生长作用。与乳酸杆菌共处理导致IFN-γ、PRF1和GZMB的上调，从而导致顺铂具有更好的抗肿瘤反应。
一项对228例子宫颈癌IIIB期患者的研究表明，一种源自热杀死的干酪乳杆菌YIT9018的反应调节剂LC9018与放疗联合使用可改善预后。接受LC9018作为辅助剂的患者比单独接受放疗的患者有更长的生存期和无复发间期。此外，这些患者表现出较轻的放射性白细胞减少。
有一些研究主要集中在免疫疗法上，通过改变和利用患者的免疫功能来达到抗肿瘤的效果。现有的科学研究正在寻找可能针对免疫检查点抑制剂的拮抗剂，比如抑制T细胞活化的“程序性死亡受体-1”（PD-1）和“细胞毒性T淋巴细胞抗原4”（CTLA-4）。肠道菌群在免疫治疗中发挥重要作用，它会影响癌症免疫治疗的效果。脆弱拟杆菌可通过诱导IL-12依赖性Th1抗体反应性恢复CTLA-4的阻断作用。口服双歧杆菌可使抗PD-L1抗体在肠道菌群不利的小鼠中显示出更好的抗肿瘤活性。双歧杆菌菌株可通过激活树突状细胞发挥防御作用，从而提高细胞毒性免疫活性。T细胞激活也可以增加癌症和抗原特异性T细胞的数量。
使用阴道栓局部递送顺铂和益生菌可能是治疗子宫颈癌的一种很有前途的方法。虽然对益生菌在子宫颈癌中的作用有很多研究，但对其与子宫颈癌其它药物的协同作用知之甚少。然而，益生菌可能是一种可以增加其它药物的抗肿瘤作用的潜在方法。
6、益生菌对子宫颈癌治疗副作用的影响
在过去的一个世纪里，人们进行了多项研究，以推进抗癌治疗，显著减少有害的不良反应，最终目的是提高患者的依从性。
放疗是治疗子宫颈癌的一种有效方法。然而，放疗有多种副作用，给患者带来额外负担，比如恶心、呕吐和腹泻。放疗引起的腹泻是最常见的副作用之一，可涉及高达80%的患者，并可能导致严重的并发症。这可能是由于肠道菌群和肠动力的改变。这些事件导致胃肠道的免疫功能及其分泌和吸收功能受损。
嗜酸乳杆菌LA-5与乳双歧杆菌BB-12等益生菌可以减少接受盆腔放射治疗的子宫颈癌患者出现轻度到中重度腹泻的几率。此外，另一项研究发现，干酪乳杆菌DN114001益生菌饮料对接受放疗和每周顺铂化疗的子宫颈癌患者有益，饮用该饮料的子宫颈癌患者的腹泻发生率并没有降低，但对粪便黏稠度有显著的影响。
一项临床试验显示，与安慰剂组相比，服用一种由8种菌株组成的复合益生菌VSL#3的患者发生放射性腹泻更少，并且每天排便次数更少，安慰剂组患者出现3级或4级腹泻的比例要高得多。因此，益生菌可能是减少子宫颈癌患者放疗相关腹泻的有效策略。
合生元是由益生元和益生菌组成的产品。它具有多种有益作用，包括灭活致癌物、维持肠道完整性、免疫调节和抗炎活性。研究结果显示，补充合生元的患者粪便钙卫蛋白水平较低，呕吐次数和强烈程度也较低。因此，合生元补充剂也可能有助于减少子宫颈癌患者胃肠道不良反应。
抗癌药物治疗的同时口服益生菌也可促进健康的肠道菌群，减少常与抗癌治疗相关的严重胃肠道副作用。当益生菌与化疗和放疗联合使用时，可抑制腹泻，缓解黏膜炎。2010年，一项对接受结直肠切除术的癌症患者进行的双盲临床试验显示，补充益生菌对肠道菌群具有积极影响。2016年，另一项随机双盲试验得出结论，补充合生元（益生菌和益生元的结合）可降低术后肠易激综合征的风险。2017年，一项随机临床试验表明，益生菌和益生元混合使用可以显著降低结直肠癌患者的术后感染率。目前也正在进行一些临床试验和队列研究，以衡量益生菌与抗癌药物的安全性和有效性，以获得协同效应。
7、益生菌对子宫颈癌治疗靶点的影响
虽然大多数文章都集中在益生菌对子宫颈癌细胞的直接作用或它们在减少其它治疗副作用方面的作用，但来自其它癌症类型的证据表明，益生菌可能会影响这种癌症的其它药物靶点。
据报道，miR-29a和miR-21分别是最常见的下调和上调的miRNA，它们参与浸润性宫颈癌的进展。在子宫颈癌中还存在其它一些异常的miRNA，包括miR-10a、miR-20b、miR-106、miR-16和miR-9。 此外，癌症进展相关的子宫颈脱落细胞也存在miR-375、miR-125和miR-34a失调。
研究发现，阴道分离的乳酸乳球菌可导致TLR-4、miR-200b和miR-21的下调，它们与细胞凋亡诱导有关。此外，研究还发现益生菌大肠杆菌Nissle 1917可以恢复某些miRNA的表达水平，包括miR-143、miR-155和miR-375。
HPV感染会触发NF-κB的激活，影响先天和适应性免疫反应。该病毒通过下调NF-κB来消除免疫系统的抑制作用，导致持续感染状态。然后，NF-κB在向子宫颈癌转化的过程中又会重新激活。NF-κB导致参与增殖和转移以及细胞永生化和VEGF依赖性血管生成的基因转录。
益生菌可通过抑制NF-κB通路等不同的信号通路来抑制炎症。此外，益生菌可以抑制脂多糖与CD14受体的结合，导致NF-κB整体激活降低以及促炎细胞因子的产生减少。抗炎的植物乳杆菌NK3和长双歧杆菌NK49可抑制小鼠阴道和子宫内NF-κB的激活和TNF-α的表达。约氏乳杆菌、长双歧杆菌、植物乳杆菌、德氏乳杆菌和发酵乳杆菌也可抑制NF-κB的激活。
STAT-3在子宫颈癌和HPV诱导的子宫颈癌的进展中起着至关重要的作用。转录因子STAT-3与子宫颈癌前异常向恶性进展有关。促炎细胞因子IL-6可触发HPV癌前病变中STAT3的激活，在HPV病毒存在的情况下，刺激STAT3磷酸化可对HPV癌前病变产生影响。
一种由8种菌株组成的复合益生菌VSL#3可通过抑制IL-6/STAT-3信号通路，具有抑制结肠炎相关癌变的作用。植物乳杆菌NCU116胞外多糖可改善STAT-3与紧密连接蛋白ZO-1和occludin启动子的结合，最终增加胃肠道干细胞的产生并刺激STAT-3转录因子。
总结
子宫颈癌在全球女性所有癌症中排名第四，它主要由高危人乳头瘤病毒（HPV）持续感染所引起。HPV持续感染可导致宫颈上皮异常改变，可能导致非癌性或癌前病变，进而发展为癌性生长。
由于黏膜表面高度暴露于潜在有害微生物，黏膜相关免疫反应在感染的病理过程中起着至关重要的作用。在这种情况下，阴道菌群在阴道健康中的作用不容忽视。阴道黏膜的生物多样性较低，其中乳酸杆菌是阴道菌群中最丰富的。乳酸杆菌可产生乳酸和短链脂肪酸，使阴道环境酸化，防止致病菌的定植。阴道上皮细胞会产生足够的黏液，保护黏膜屏障，帮助维持抗炎环境。pH值升高、菌群失调和炎症会破坏阴道黏膜屏障，从而促进活性氧的产生和基因组不稳定，从而形成促肿瘤微环境。因此，维持和恢复阴道菌群的干预措施是十分必要的。
肠道菌群也会影响人体对病原体的反应，包括病毒感染。研究表明，某些益生菌菌株可以抑制高危HPV的生长，降低病毒载量，并通过增强免疫细胞的活性来促进对抗感染的效应免疫反应，包括自然杀伤细胞和T细胞，它们在对抗癌症中起着至关重要的作用。因此，维持健康平衡的肠道菌群可能增强对HPV的免疫反应，并可能降低子宫颈癌的风险或改善抗肿瘤反应。
益生菌，比如乳酸杆菌，具有一些独特的功能，比如酸化阴道环境，维持阴道菌群健康和稳定，它们可以粘附在阴道上皮细胞上，预防疾病的发生。益生菌也可以通过激活自然杀伤细胞和树突状细胞成熟而显示出抗肿瘤活性，它们也可以产生抗癌代谢物，比如短链脂肪酸、乳酸和细菌素，调节细胞分化、阻断癌细胞迁移和控制免疫系统。乳酸菌可产生细菌素，这是一种具有生物活性的蛋白质，它会破坏细胞壁的合成并导致细胞死亡。此外，胞外多糖还可以通过抑制病原菌的生长来抑制癌细胞。
益生菌具有诱导细胞凋亡、抑制增殖、减轻炎症、抑制转移等显著的预防或治疗子宫颈癌的作用。当益生菌与其它抗癌治疗药物同时使用可改善治疗效果，此外，补充益生菌对子宫颈癌治疗引起的胃肠道副作用具有显著影响。总的来说，益生菌似乎是一种可以用于预防和治疗子宫颈癌的潜在方法。
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参考资料：
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