肿瘤周围肝细胞是肝癌微环境的重要组成部分，然而，肿瘤周围肝细胞在局部肿瘤免疫界面中的作用及其潜在的分子机制尚未阐明。YTHDF2是一种RNA N6-甲基腺苷（m6A）解读器，对肝脏肿瘤的进展至关重要。YTHDF2在肿瘤周围肝细胞中的功能和调节作用尚不清楚。
2024年9月6日，中山大学陈敏山，澳门大学侯嘉杰共同通讯在Molecular Cancer在线发表题为“YTHDF2 in peritumoral hepatocytes mediates chemotherapy-induced antitumor immune responses through CX3CL1-mediated CD8+ T cell recruitment”的研究论文，该研究阐明了肝细胞YTHDF2在肝脏中促进化疗诱导的抗肿瘤免疫反应的新作用。研究发现为靶向YTHDF2治疗益处的机制提供了有价值的见解。
研究证实奥沙利铂（OXA）上调肝细胞中m6A修饰和YTHDF2的表达。对携带肿瘤的肝脏特异性YTHDF2敲除小鼠的研究表明，肝细胞YTHDF2通过CD8+T细胞的募集和激活抑制肝脏肿瘤的生长。此外，YTHDF2介导了免疫治疗的反应。在机制上，OXA通过激活cGAS-STING信号通路上调YTHDF2的表达，从而增强免疫治疗干预的治疗效果。YTHDF2以m6A依赖的方式稳定Cx3cl1转录本，调节CD8+T细胞与肝脏恶性肿瘤进展之间的相互作用。
肝癌是世界范围内普遍存在的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大常见原因。除了肝脏原发恶性肿瘤外，肝脏也一直容易被来自不同器官部位的转移性病变定植（最明显的是结肠癌），据报道，半数结直肠癌（CRC）患者在初诊时伴有肝转移，最终因肝内肿瘤进展而死亡。最近的研究表明，肝细胞是肝肿瘤微环境（TME）的重要组成部分，与肝癌的发生和进展有关。然而，肝细胞在肝脏恶性肿瘤中的功能作用和临床重要性尚未被研究过。肝细胞和免疫细胞一起形成TME。肿瘤发生被认为与淋巴细胞的募集有关。然而，肝细胞、淋巴细胞和癌细胞之间的相互作用尚不清楚。因此，迫切需要阐明肝癌进展的分子机制，以制定新的治疗策略。
m6A甲基化是一种常见的表观遗传RNA修饰，可以调节多种分子和细胞过程，调节肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的浸润和激活。此外，化疗药物可以调节肿瘤细胞中的RNAm6A修饰，通过多种机制抑制肿瘤进展和免疫逃逸，包括诱导免疫原性改变。以OXA为基础的化疗已被用作肝癌和CRC治疗的标准治疗方式。多项研究表明，基于OXA的化疗联合免疫治疗可增加晚期肝细胞癌（HCC）和CRC患者的生存时间。化疗通过诱导免疫原性细胞死亡和破坏肿瘤细胞的免疫逃避而引起抗肿瘤免疫反应。OXA与免疫疗法联合治疗后肝脏免疫微环境的调节和肿瘤反应增强的机制尚未阐明。
YTHDF2阻碍肝脏恶性肿瘤进展并提高免疫治疗效果的机制示意图（图源自Molecular Cancer）
YTHDF2是一种已知的m6A解读器，可调节mRNA的稳定性，并被假设为肿瘤抑制因子。先前的研究报道了YTHDF2与不同类型癌症的TILs相关。在低级别胶质瘤或肾透明细胞癌中，YTHDF2的表达与B细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞（DCs）的浸润呈正相关。此外，YTHDF2的表达与非小细胞肺癌中CD8+T细胞、FOXP3+T细胞、PD-1+T细胞、CD45RO+免疫细胞的浸润呈正相关。此外，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的YTHDF2缺陷通过将TAMs重编程为抗肿瘤表型来抑制肿瘤生长，增强CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫。最近，研究证明了YTHDF2下调可促进HCC中的炎症和异常血管重构。然而，YTHDF2在肿瘤周围肝细胞中的功能尚不清楚。最近的一项研究表明，正常肝细胞的改变可以调节肝癌的进展。OXA和YTHDF2相互作用的调控机制尚未阐明。
研究发现肝细胞中可被OXA上调的YTHDF2在阻碍肝癌进展中发挥了关键作用。肝脏YTHDF2对于维持肝脏的抗肿瘤反应至关重要。在小鼠模型和HCC患者中，肝细胞中YTHDF2的缺失降低了CX3CL1 mRNA的稳定性，损害了CD8+T细胞功能，促进了肿瘤生长。OXA上调肝细胞中转录因子IRF3的激活，导致YTHDF2及下游生物学过程上调。最后，研究证实肝细胞中的YTHDF2-CX3CL1轴增强了免疫治疗的抗肿瘤效果。
专家简介
陈敏山 教授
中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任
中山大学肝癌研究所所长
中国抗癌协会肝癌专业委员会前任主任委员
中国老年保健协会肝癌综合治疗专业委员会名誉主任委员
中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌工作委员会副主任委员
广东省医学会肝癌分会前任主任委员
广东省抗癌协会肝癌专业委员会名誉顾问
中华医学会外科学分会肝脏外科学组委员
中华医学会肝病学分会肝癌学组委员
中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员
参考文献：Yang, Z., Wang, X., Fu, Y. et al. YTHDF2 in peritumoral hepatocytes mediates chemotherapy-induced antitumor immune responses through CX3CL1-mediated CD8+ T cell recruitment. Mol Cancer 23, 186 (2024).
