肿瘤有可能导致死亡，但我们并不知道他将会如何挥刀，这一情况在肝癌中尤甚。
作为人体最大的代谢器官，肝脏承担着解毒，糖、脂肪、蛋白质的代谢、合成血液凝固因子以及储存营养等多项功能。
正常情况下，肝脏具有较大的功能冗余和再生能力，这意味着即使部分肝细胞受损或死亡，剩余的健康肝细胞仍然可以承担其工作。不过，这种能力也是有限的，随着肿瘤的生长和扩散，肝脏的正常组织会逐渐被癌细胞替代或压迫，从而影响肝脏的各种功能，严重的情况下会导致肝功能失代偿，出现肝性脑病、食道或胃静脉曲张出血，直接威胁患者生命。
在肝细胞癌中，肝功能的崩溃往往比肿瘤本身更为致命。而令人揪心的是，超过90%的肝癌患者本就患有肝硬化或其他慢性肝病，这使得他们发生失代偿的可能大大增加，而一旦发生肝功能失代偿，几乎无法逆转。
因此，如何在与癌症的战斗中保住肝脏这座“生命工厂”的正常运转，是当前治疗的重要因素。
死亡风险增加18倍，肝功能失代偿仍是最毒杀手在临床上，肝功能分级是晚期患者治疗的决定性因素，通常使用Child-Pugh进行评分，评分越高肝功能损伤越严重，其中，A级患者（5-6分）处于代偿期，可接受积极的全身治疗，而B-C级患者（7-9分，≥10分）处于失代偿期，建议接受最佳支持治疗。
近年来，肝癌治疗飞速发展，靶向治疗、免疫治疗的出现大大地提高了晚期肝细胞癌（HCC）患者的总生存期，但相关的大型研究几乎均仅纳入Child-Pugh A级患者，并且在治疗过程中，部分患者会出现肝功能失代偿。
近期，AB-real研究针对肝功能失代偿的分析刊载在Hepatology上，文中指出，在571名Child-Pugh A级患者中，一线接受标准治疗阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗后，293名患者（51.3%）出现了肿瘤进展但没有出现失代偿，而94名患者（16.5%）出现了肝功能失代偿。
分析显示：发生失代偿的患者死亡风险显著增加，是未发生肝功能失代偿患者的19倍（HR 19.04），同样，出现肿瘤进展的死亡风险是未出现肿瘤进展的患者死亡风险的10倍（HR 9.91），强调了肝功能失代偿对HCC患者生存的巨大影响。
这其实不难理解，当肿瘤进展后，患者可以接受二线治疗，而肝功能失代偿后不仅会出现很多致死性症状，而且会使得治疗永久终止并进入最佳支持治疗阶段，也就是采用一些辅助手段帮助患者缓解临床症状、减轻痛苦。
以往的真实世界研究同样评估了TKI药物治疗中，肝功能失代偿的发生率。索拉非尼治疗过程中，失代偿是多达23%患者停止治疗的主要原因。同样，接受仑伐替尼治疗的患者中，约23%的患者发生了肝功能失代偿。
当然，由于基线水平不同，无法直接进行比较，但研究者表示这可能在一定程度上解释了免疫联合治疗相对于分子靶向治疗实现的更优生存结果。
免疫治疗，让Child-Pugh B级患者也有春天对于肝功能失代偿的患者，肝移植仍然是最佳治疗手段，不过考虑到我国肝供体严重短缺，很多患者并没有机会接受肝移植。
那么对于庞大的肝功能失代偿患者，真的只能接受支持治疗了吗？
理论上来说，TKI类药物的确对肝功能要求较高，因为它们经肝脏代谢。而通常情况下，单抗类药物主要通过细胞内的蛋白水解过程代谢，对肝功能的依赖性较低，因此对肝功能要求没那么高。或许，对于部分Child-Pugh B级的患者，有接受免疫治疗的可能。
近期，刊登在JAMA Oncology上的一篇文章证明了这个想法。
回顾性研究显示接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗或纳武利尤单抗的中位OS显著长于支持治疗组，死亡风险下降41%（7.50个月 vs. 4.04 个月；HR 0.59；95% CI，0.43-0.80；P<0.001），并且两种免疫治疗方案在OS、无进展生存期和总治疗持续时间方面，疗效并没有显著差异。
不过，高血压是贝伐珠单抗的常见不良反应，因此，对于出现门静脉高压的患者，应谨慎使用，此类患者建议选用纳武利尤单抗。
在本研究中，因不良事件而导致的治疗中断不到10%，3级或以上不良事件的比例为11%，出血事件为13.2%，这表明Child-Pugh B级患者可以耐受免疫治疗。
面对不可逆转的肝功能失代偿，如何未雨绸缪积极的治疗预防肿瘤进展避免其进一步破坏肝功能是预防失代偿的重要一环，除此之外，我们还可以关注以下几个点：
一、病因治疗
晚期肝癌患者中，肝功能失代偿逆转难以实现。但在研究中，我们发现了一些预防性措施。与西方患者不同的是，中国肝癌患者大多都是乙型病毒性肝炎发展而来，此类患者不仅接受免疫治疗的疗效更佳，并且在治疗前或治疗过程中佐以有效的抗病毒治疗，可以显著降低肝功能失代偿的发生风险高达52%（sHR 0.48，95%CI 0.25-0.93）。
同样，应该鼓励酒精相关肝病引起的肝癌患者戒酒。
二、积极监测
相关指标的监测也非常重要，权威指南《2024中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤药物相关肝损伤诊疗指南》将HCC患者列为需要重点筛查和监测的患者，治疗前以及治疗期间需要常规进行肝生化检查，早期发现肝功能异常，及时采取措施。
同样，上述研究发现在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗前，白蛋白-胆红素（ALBI）评分2/3级（sHR 3.35，95%CI 1.98-5.67）与失代偿独立相关，会显著提高其发生率，因此，对于此类患者，在治疗过程中建议提高监测频率，对于一些临床评估危险程度比较高的患者，可以预防性服用保肝药物。
三、预防感染、健康生活
感染是导致肝功能恶化的重要因素，特别是细菌感染和病毒感染。及时接种疫苗（如乙肝疫苗），保持良好的卫生习惯，预防感染。此外，均衡营养，保持规律的作息，避免过度劳累，有利于保护肝功能。
总而言之，这些措施进一步强调了多学科管理在晚期肝癌治疗中的关键作用。肝癌治疗，就像修补一艘在风暴中航行的船，不仅要关注肿瘤本身，还要着重保护肝功能，只有通过全方位的管理，才能确保这艘船继续前行，提高治疗效果，延长生存期。
参考文献：
[1]. Celsa C, et al. Hepatic decompensation is the major driver of mortality in hepatocellular carcinoma patients treated with atezolizumab plus bevacizumab: The impact of successful antiviral treatment. Hepatology. 2024 Jul 19.
[2]. Fulgenzi CAM, et al. Immunotherapy vs Best Supportive Care for Patients With Hepatocellular Cancer With Child-Pugh B Dysfunction. JAMA Oncol. 2024 Jul 18:e242166.
[3]. 2024 中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤药物相关肝损伤诊疗指南
