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生命早期的神经发育对于一生的神经精神健康都很重要，而近年来，包括自闭症谱系障碍（ASD）在内的神经发育障碍的全球患病率一直在上升。神经发育障碍的病因尚未得到完全的揭示，潜在的风险因素包括高龄产妇、早产和环境因素等。随着肠道微生物研究的进展，越来越多的研究发现，肠道微生物的变化可能也在神经发育障碍中发挥重要作用。

众所周知，抗生素会扰乱肠道微生物组成，但对于发生需治疗的细菌感染的孕妇和婴儿来说，抗生素也是不得不用的。胎儿和婴儿时期也是肠道微生物广泛发育的时期，此时的抗生素暴露是否会对神经发育造成影响？目前还少有流行病学研究分析二者的关联。

为此，韩国成均馆大学的研究团队开展了一项基于韩国全国人群的队列研究和兄弟姐妹分析。他们发现，在母亲孕期暴露于抗生素的婴儿的ASD、智力障碍、语言障碍和癫痫风险均没有显著增加，在婴儿早期（＜6个月）暴露的，仅有癫痫风险增加13%，亚组分析显示，婴儿极早期（0-＜2个月）暴露的和抗生素治疗超过15天的，神经发育障碍风险有所增加。研究结果发表在《英国医学杂志》上[1]。

研究使用了韩国国家健康保险服务（NHIS）母婴链接数据库的数据，以2009年4月1日至2020年12月31日之间出生的所有婴儿为基础，构建了两个队列，第一个为妊娠队列，包含在妊娠期间抗生素暴露的婴儿，第二个为婴儿队列，包含在婴儿早期（＜6个月）抗生素暴露的婴儿。

两个队列分别纳入了1961744名和1609774名婴儿，其中各有一半是未暴露于抗生素的倾向匹配对照婴儿。

考虑到家族因素是研究结果产生偏倚的一个潜在来源，因为神经发育障碍的病理生理学涉及遗传和环境因素，因此，研究人员还在两个队列中分别挑选了研究期间至少有一个兄弟姐妹的婴儿进行了兄弟姐妹对照分析，尽可能消除不可测量的遗传和环境因素对研究结果的影响。

在妊娠队列和婴儿队列中，4种神经发育障碍结局的中位随访时间约为7年，妊娠队列中，暴露于抗生素与未暴露的婴儿的ASD发生率分别为1.25和1.10/1000人年，智力障碍为0.62和0.53/1000人年，语言障碍为2.59和2.38/1000人年，癫痫为1.12和1.03/1000人年。暴露于抗生素与4种结局的风险增加8-17%不等有关。

婴儿队列中观察的相近的神经发育障碍发生率差异和风险增加。

4种神经发育障碍结局的发生率

然而，这些结果在兄弟姐妹对照分析中未能延续。兄弟姐妹对照分析分别包含了妊娠队列和婴儿队列中的843412和1082417名婴儿。在妊娠队列的兄弟姐妹对照分析中，抗生素暴露与4种神经发育障碍结局风险增加均没有显著关联，婴儿队列的结果除癫痫外也是同样的，抗生素暴露与癫痫风险增加13%有关。

倾向性匹配队列和兄弟姐妹对照分析的结果

研究人员还进行了一些亚组分析，首先是抗生素类型（广谱和窄谱抗生素），其次是特定的暴露时间（妊娠早、中、晚期和婴儿时期0-＜2个月、2-＜4个月、4-＜6个月），第三是婴儿性别，第四是每个队列中处方开具最多的3种抗生素的持续使用时间-反应关系，最后是出生时间。

结果显示，只有婴儿时期0-＜2个月时使用抗生素和接受抗生素治疗超过15天的婴儿的风险增加，前者风险增加从癫痫和语言障碍的13%到智力障碍的36%不等，后者从智力障碍的15%至癫痫的46%不等。敏感性分析得到了类似的结果。

综上，妊娠期或婴儿早期的抗生素暴露与ASD、智力障碍和语言障碍之间没有实质性关联，但需要注意的是，婴儿早期的抗生素暴露与癫痫风险增加有关，以及，长期使用抗生素（≥15 天）和在出生后的前两个月内使用抗生素的婴儿，几种神经发育障碍的风险均有所增加，需要进一步的研究。

研究人员建议，临床医生在给孕妇和婴儿开具抗生素处方时，应仔细权衡抗生素的益处和潜在危害，减少不必要的抗生素处方。

参考文献：

[1] Choi A, Lee H, Jeong H E, et al. Association between exposure to antibiotics during pregnancy or early infancy and risk of autism spectrum disorder, intellectual disorder, language disorder, and epilepsy in children: population based cohort study[J]. bmj, 2024, 385.

本文作者丨应雨妍