JOH丨GLP-1R/GCGR双重激动剂为治疗MASLD提供新方法

建中康康 2024-07-22 01:17:50

编者按:据估计,全球有25%的成年人受代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)影响。MASLD的特征是在不饮酒或极少饮酒的人群中,肝脏中有5%或更多的脂肪变性(按体积计算)。MASLD是代谢综合征的肝脏表现,与肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病(T2DM)密切相关。有20%~30%的MASLD患者进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH),其特征是脂肪变性、炎症和肝细胞气球样变,伴或不伴纤维化。估计20%的MASH患者将进一步发展为终末期肝病。体重减轻3%~5%可改善MASLD,而体重减轻≥10%与MASH消退和纤维化消退相关,表明肥胖在这些疾病发展中具有关键作用。近日,一项发表于Journal of Hepatology的研究表明胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)/胰高血糖素受体(GCGR)双重激动剂或可治疗MASLD和肥胖。

图1. 重要图表摘要 (源自文献)

背景和目标

基于GLP-1R激动剂的方法实现了超过10%的体重减轻,并在纤维化没有改善的情况下导致MASH消退。由于肝脏中没有GLP-1R的表达,GLP-1R的激动作用对肝脏脂肪含量(LFC)的影响是被动的,并且体重减轻脂肪随之减少,因此LFC被认为是MASH和肝纤维化的主要驱动因素。

与GLP-1R不同,肝脏中存在大量GCGR。研究已证实胰高血糖素对肝脏有直接作用,包括刺激肝脏β脂肪酸氧化和减少脂肪生成。据推测,将GLP-1R和GCGR激动剂联合使用,即所谓的双重激动剂,脂肪减少水平比单独使用GLP-1药物更高。

该研究为一项随机、双盲、安慰剂对照研究,旨在评估GLP-1R/GCGR双重激动剂pemvidutide对MASLD受试者LFC的影响。

方法

受试者年龄在18~65岁之间,BMI≥28.0 kg/m2。研究者通过磁共振成像-质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)将LFC≥10%的受试者按1:1:1:1随机分配至1.2 mg、1.8 mg、2.4 mg的pemvidutide组或安慰剂组,每周皮下注射一次,持续12周;并根据基线是否存在T2DM对受试者进行分层。主要治疗终点为治疗12周后LFC相对于基线的变化(%)。

结果

该研究共纳入94名受试者,并对其进行随机分配和给药。受试者的中位基线BMI和LFC分别为36.2 kg/m2和20.6%;平均基线体重为98.2~105.1 kg,平均基线BMI为35.3~36.9 kg/m2,平均基线LFC为20.2%~23.8%,平均基线ALT为32.4~39.5 IU/L;29%的受试者基线患有T2DM。

结果显示,在第12周时,所有pemvidutide组受试者的LFC与基线相比均显著降低。1.2 mg pemvidutide组LFC与基线相比绝对降低8.9%(95%CI:-12.4%~-5.4%),相对降低46.6%(95%CI:-63.7%~-29.6%);1.8 mg pemvidutide组绝对降低14.7%(95%CI:-18.0%~-11.4%),相对降低68.5%(95%CI:-84.4%~-52.5%);2.4 mg pemvidutide组绝对降低11.3%(95%CI:-15.3%~-7.4%),相对降低57.1%(95%CI:-76.1%~-38.1%);而安慰剂组绝对降低仅为0.2%(95%CI:-3.4%~3.1%),相对降低4.4%(95%CI:-20.2%~11.3%)(图2)。

图2. 第12周的主要治疗终点。(A)LFC相对于基线的绝对降低;(B)LFC相对于基线的相对降低 (源自文献)

第12周时LFC相对基线降低≥30%的受试者比例分别为65.0%(1.2 mg)、94.4%(1.8 mg)和85.0%(2.4 mg),而安慰剂组为4.2%(P<0.0001)。另外,1.2 mg、1.8 mg和2.4 mg pemvidutide组分别有40.0%(P=0.001)、72.2%(P<0.0001)和70.0%(P<0.0001)的受试者12周时LFC相对基线降低≥50%,而安慰剂组中没有受试者达到这一结果。肝脂肪正常化的定义为治疗后LFC≤5%。1.2 mg组有20.0%(P=0.0266)、1.8 mg组有55.6%(P<0.0001)、2.4 mg组有50.0%(P=0.0003)的受试者达到LFC≤5%,安慰剂组无受试者达到LFC≤5%(图3)。

综合来看,1.8 mg pemvidutide组获益受试者的比例最高。并且1.8 mg组受试者体重减轻最多(-4.3%;P<0.001)、ALT水平降低最多(-13.8 IU/L;P=0.029)、铁校正T1弛豫时间(cT1)绝对变化最大(-75.9 ms;P=0.002)。

图3. LFC相对于基线相对降低≥30%、≥50%或正常化(≤5%)的受试者比例 (源自文献)

此外,Pemvidutide在所有剂量下均耐受性良好,无严重或严重的不良事件。

结论

在患有MASLD的受试者中,与安慰剂相比,每周一次的pemvidutide治疗可显著降低LFC、肝脏炎症标志物和体重。

研究者说

MASLD和MASH与超重和肥胖密切相关,与肥胖相关的肝脏脂肪过多是这些疾病的重要驱动因素。GLP-1R激动剂通过中枢和外周介导的食欲作用来减轻体重。与GLP-1R激动剂不同, GCGR激动剂直接作用于肝脏,刺激脂肪酸氧化并抑制脂肪生成,比单独减肥可以达到更有效的LFC降低机制。该研究证明了每周一次的pemvidutide治疗能够显著降低LFC、肝脏炎症活动和体重,这表明pemvidutide可能是治疗MASH和肥胖症的有效方法。

参考文献:Harrison SA, Browne SK, Suschak JJ, et al. Effect of pemvidutide, a GLP-1/glucagon dual receptor agonist, on MASLD: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Journal of Hepatology. Published online July 2024. doi:10.1016/j.jhep.2024.07.006

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