编者按：据估计，全球有25%的成年人受代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）影响。MASLD的特征是在不饮酒或极少饮酒的人群中，肝脏中有5%或更多的脂肪变性（按体积计算）。MASLD是代谢综合征的肝脏表现，与肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病（T2DM）密切相关。有20%~30%的MASLD患者进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），其特征是脂肪变性、炎症和肝细胞气球样变，伴或不伴纤维化。估计20%的MASH患者将进一步发展为终末期肝病。体重减轻3%~5%可改善MASLD，而体重减轻≥10%与MASH消退和纤维化消退相关，表明肥胖在这些疾病发展中具有关键作用。近日，一项发表于Journal of Hepatology的研究表明胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）/胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂或可治疗MASLD和肥胖。

图1. 重要图表摘要 （源自文献）

基于GLP-1R激动剂的方法实现了超过10%的体重减轻，并在纤维化没有改善的情况下导致MASH消退。由于肝脏中没有GLP-1R的表达，GLP-1R的激动作用对肝脏脂肪含量（LFC）的影响是被动的，并且体重减轻脂肪随之减少，因此LFC被认为是MASH和肝纤维化的主要驱动因素。

与GLP-1R不同，肝脏中存在大量GCGR。研究已证实胰高血糖素对肝脏有直接作用，包括刺激肝脏β脂肪酸氧化和减少脂肪生成。据推测，将GLP-1R和GCGR激动剂联合使用，即所谓的双重激动剂，脂肪减少水平比单独使用GLP-1药物更高。

该研究为一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估GLP-1R/GCGR双重激动剂pemvidutide对MASLD受试者LFC的影响。

受试者年龄在18~65岁之间，BMI≥28.0 kg/m2。研究者通过磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）将LFC≥10%的受试者按1：1：1：1随机分配至1.2 mg、1.8 mg、2.4 mg的pemvidutide组或安慰剂组，每周皮下注射一次，持续12周；并根据基线是否存在T2DM对受试者进行分层。主要治疗终点为治疗12周后LFC相对于基线的变化（%）。

该研究共纳入94名受试者，并对其进行随机分配和给药。受试者的中位基线BMI和LFC分别为36.2 kg/m2和20.6%；平均基线体重为98.2~105.1 kg，平均基线BMI为35.3~36.9 kg/m2，平均基线LFC为20.2%~23.8%，平均基线ALT为32.4~39.5 IU/L；29%的受试者基线患有T2DM。

结果显示，在第12周时，所有pemvidutide组受试者的LFC与基线相比均显著降低。1.2 mg pemvidutide组LFC与基线相比绝对降低8.9%（95%CI：-12.4%~-5.4%），相对降低46.6%（95%CI：-63.7%~-29.6%）；1.8 mg pemvidutide组绝对降低14.7%（95%CI：-18.0%~-11.4%），相对降低68.5%（95%CI：-84.4%~-52.5%）；2.4 mg pemvidutide组绝对降低11.3%（95%CI：-15.3%~-7.4%），相对降低57.1%（95%CI：-76.1%~-38.1%）；而安慰剂组绝对降低仅为0.2%（95%CI：-3.4%~3.1%），相对降低4.4%（95%CI：-20.2%~11.3%）（图2）。

图2. 第12周的主要治疗终点。（A）LFC相对于基线的绝对降低；（B）LFC相对于基线的相对降低 （源自文献）

第12周时LFC相对基线降低≥30%的受试者比例分别为65.0%（1.2 mg）、94.4%（1.8 mg）和85.0%（2.4 mg），而安慰剂组为4.2%（P＜0.0001）。另外，1.2 mg、1.8 mg和2.4 mg pemvidutide组分别有40.0%（P=0.001）、72.2%（P＜0.0001）和70.0%（P＜0.0001）的受试者12周时LFC相对基线降低≥50%，而安慰剂组中没有受试者达到这一结果。肝脂肪正常化的定义为治疗后LFC≤5%。1.2 mg组有20.0%（P=0.0266）、1.8 mg组有55.6%（P＜0.0001）、2.4 mg组有50.0%（P=0.0003）的受试者达到LFC≤5%，安慰剂组无受试者达到LFC≤5%（图3）。

综合来看，1.8 mg pemvidutide组获益受试者的比例最高。并且1.8 mg组受试者体重减轻最多（-4.3%；P＜0.001）、ALT水平降低最多（-13.8 IU/L；P=0.029）、铁校正T1弛豫时间（cT1）绝对变化最大（-75.9 ms；P=0.002）。

图3. LFC相对于基线相对降低≥30%、≥50%或正常化（≤5%）的受试者比例 （源自文献）

此外，Pemvidutide在所有剂量下均耐受性良好，无严重或严重的不良事件。

在患有MASLD的受试者中，与安慰剂相比，每周一次的pemvidutide治疗可显著降低LFC、肝脏炎症标志物和体重。

MASLD和MASH与超重和肥胖密切相关，与肥胖相关的肝脏脂肪过多是这些疾病的重要驱动因素。GLP-1R激动剂通过中枢和外周介导的食欲作用来减轻体重。与GLP-1R激动剂不同， GCGR激动剂直接作用于肝脏，刺激脂肪酸氧化并抑制脂肪生成，比单独减肥可以达到更有效的LFC降低机制。该研究证明了每周一次的pemvidutide治疗能够显著降低LFC、肝脏炎症活动和体重，这表明pemvidutide可能是治疗MASH和肥胖症的有效方法。

参考文献：Harrison SA, Browne SK, Suschak JJ, et al. Effect of pemvidutide, a GLP-1/glucagon dual receptor agonist, on MASLD: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Journal of Hepatology. Published online July 2024. doi:10.1016/j.jhep.2024.07.006