在 1 型肌营养不良症中，突变的 DNA 会产生有毒的 RNA，从而改变肝功能，包括易患脂肪肝和对药物过敏。了解这些影响对于开发治疗方法至关重要，因为许多治疗方法已被证明对患者有毒性。图片来源：Haneui Bae 插图
研究人员创建了一种小鼠模型来研究 1 型强直性肌营养不良症的肝脏症状，揭示了肝脏中的毒性RNA如何导致脂肪肝疾病和药物敏感性。该模型使药物测试更加安全，并强调了了解这种疾病中组织特异性影响的重要性。
伊利诺伊大学香槟分校的研究人员开发了一种新型小鼠模型，该模型可复制 1 型肌强直性营养不良症（最常见的成人肌营养不良症）的肝脏症状。该模型有助于了解患者为何经常患上脂肪肝并对药物表现出高度敏感性，从而使治疗方案复杂化。它还为在进入临床试验之前筛选潜在候选药物的肝毒性提供了新的机会。
在伊利诺伊大学生物化学教授 Auinash Kalsotra 的带领下，研究人员在《自然通讯》杂志上发表了他们的研究成果。
“这种疾病不仅仅是一种肌肉疾病，而是一种多系统疾病。突变基因存在于每个细胞中，”Kalsotra 教授指出：“大多数研究都集中在肌肉上，或将其他症状与肌肉联系起来，而治疗发展则关注如何将治疗药物注入肌肉。但大多数药物首先直接通过肝脏。当这种疾病的新疗法进入试验时，许多都显示出肝毒性。所以我们需要了解肝脏中发生了什么。”
这种疾病是由 DMPK 基因突变引起的。CTG 的三个字母序列重复数十次至数千次。尽管它位于不编码蛋白质的部分，但它被翻译成有毒的 RNA，并在细胞核中积累。重复序列导致 RNA 形成紧密的发夹环，这种结构会结合并干扰一类 RNA 结合蛋白，这些蛋白调节其他 RNA 和蛋白质的拼接方式。
肝脏特异性小鼠模型的开发Kalsotra 教授表示，研究人员已经开发出这种疾病的小鼠模型，这些小鼠在肌肉中产生有毒 RNA，但从未以肝脏为目标。他的团队由研究生扎卡里·德瓦尔德 (Zachary Dewald) 领导，开发出一种小鼠品系，这些小鼠在肝细胞中专门产生有毒 RNA。这些小鼠表现出与人类肌强直性营养不良患者常见的脂肪肝症状和对药物的超敏反应。
“在肌强直性营养不良领域，众所周知，如果患者接受手术，就不能使用常规剂量的常规麻醉剂，因为他们可能不会醒来。但人们又一次认为对这些麻醉剂和其他药物的敏感性是由肌肉组织驱动的，”Kalsotra 教授说：“然而，我们的小鼠的突变只在肝细胞中表达，没有其他细胞类型，当我们用各种药物挑战它们时，它们表现出敏感性。因此，通过在肝脏中驱动疾病，我们现在可以看到肝脏对脂肪肝发展和药物代谢的影响，这让我们非常兴奋。”
在寻找有毒RNA导致脂肪肝的机制时，研究人员发现，一种调节脂肪合成的基因ACC-1在受影响的肝脏中发生错误剪接和上调。他们用ACC-1抑制剂和剪接校正剂治疗小鼠。
“我们发现仅仅 10 天的治疗就能够减少这些小鼠的脂质堆积，这表明 ACC-1 酶失调实际上导致了我们在疾病中看到的脂肪堆积 - 并且存在可能的治疗途径。”Kalsotra 说。
比较肝脏和肌肉的影响为了证实他们所观察到的效应仅由肝脏驱动，而不是与肌肉相互作用，研究人员将他们的小鼠与另一种仅在肌肉组织中表达突变基因的小鼠进行了比较。研究人员未观察到药物代谢或脂肪肝发展的问题。
“这些发现确实凸显了研究强直性肌营养不良症在个体组织中的影响，然后评估它们对这些患者代谢功能障碍的各自影响的重要性，”Kalsotra 说：“我们不能只关注一种组织类型而完全忽略其他组织类型。”
Kalsotra 希望他的团队接下来能与临床医生合作，研究患有肌强直性营养不良症的人类患者的活检肝组织。如果证实人类肝脏的病理与小鼠模型中的病理相符，该模型可用于筛选未来疗法的毒性和敏感性。
Kalsotra 教授强调：“这将帮助我们确保正在开发的治疗这种疾病的未来疗法的有效性，并相应地调整剂量，同时考虑到这些患者肝脏的代谢会发生改变。”
美国国立卫生研究院、肌肉萎缩症协会、芝加哥陈-扎克伯格生物中心和伊利诺伊大学高级研究中心贝克曼奖学金资助了这项研究。合著者包括伊利诺伊州德瓦尔德的博士后研究员 Haneui Bae、研究生 Oluwafolajimi Adesanya、Jessica Derham 和 Ullas Chembazhi，以及本科生 Andrew Gupta。美国国立卫生研究院通过 R01HL126845 和 R01AA010154 拨款支持了这项工作。
参考资料：“强直性肌营养不良小鼠模型中药物代谢的改变和对脂肪肝疾病的易感性增加”作者：Zachary Dewald、Oluwafolajimi Adesanya、Haneui Bae、Andrew Gupta、Jessica M. Derham、Ullas V. Chembazhi 和 Auinash Kalsotra，2024 年 10 月 21 日，自然通讯。DOI：10.1038/s41467-024-53378-z
来源： 伊利诺伊大学香槟分校
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