癌症的一个特征是代谢异常，即使在氧气充足的情况下，大多数癌细胞也更倾向于进行糖酵解。这种代谢变化，即所谓的“Warburg效应”，会激活微环境，导致糖酵解产物（如乳酸盐）的积累，从而促进细胞增殖。研究显示，乳酸参与调控多种生物过程，如免疫细胞分化、肿瘤免疫监测、纤维化、缺血性损伤，以及通过乳酸化的表观遗传修饰来调节基因表达。这些发现表明乳酸可以以共价方式修饰蛋白质，但细胞内乳酸的转化机制仍不明确。

肿瘤抑制因子p53在肿瘤发生过程中发挥重要作用。作为转录因子，p53通过激活控制DNA修复、细胞周期进展和压力下生存的多个靶点来保护细胞免受恶性转化。然而，超过一半的人类癌症患者存在p53突变，导致p53活性受到抑制，从而促进肿瘤发展。此外，p53活性还受到翻译后修饰的调节，如磷酸化、乙酰化和泛素化。深入了解p53调节的机制有助于拓宽癌症患者提高p53活性的治疗策略。

在Zong等人的研究中，利用CRISPR筛选，确认了AARS1作为细胞内乳酸盐传感器，能够与乳酸盐直接结合并催化赖氨酸乳酰化，包括p53在内。通过ATP依赖的乳酸盐AMP形成，AARS1将乳酸盐转移至赖氨酸残基，促进蛋白质组内赖氨酸乳酰化的形成。该研究发现大肠杆菌AlaRS（EcAlaRS）也能催化真核蛋白质组和p53的乳酰化，表明AARS1的乳酰基转移酶活性是一种古老而保守的功能。AARS1通过其DNA结合域（DBD）介导位点特异性p53的乳酸化，从而阻止p53与含有p53反应元件的DNA结合，抑制p53的液－液相分离和转录。此外，该研究提出了使用β-丙氨酸防止p53的乳酸盐化的方法，β-丙氨酸与乳酸盐竞争结合AARS1，增强癌症化疗效果。

此研究表明，AARS1在全球赖氨酸乳糖酶化中扮演主导角色，被确认为乳酸盐传感器和乳酰基转移酶。除了传统功能外，AARS1还能结合和转移乳酸盐，拓展了功能范围，为新的赖氨酸修饰提供调节空间。研究还揭示了乳酸化对p53 LLPS和活性的影响，揭示了乳酸和p53信号传导之间的功能相互作用。β-丙氨酸可以抑制乳酸化，为抑制p53乳酸化和增强癌症细胞抑制性p53功能提供新思路。考虑到AARS1在蛋白质翻译和乳酸化中的双重功能，使用β-丙氨酸对AARS1进行靶向抑制是明智选择。此外，AARS1变体与Charcot-Marie-Tooth神经病等疾病相关，这与其底物的丰富性有关，深入了解AARS1的功能和功能障碍，有望揭示多种人类疾病的发病机制。

【参考文献】Zong, Zhi; Xie, Feng; Wang, Shuai; Wu, Xiaojin; Zhang, Zhenyu; Yang, Bing; Zhou, Fangfang. Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis. Cell Volume 187, Issue 10, 9 May 2024, Pages 2375-2392.e33